原发性胆汁性胆管炎遗传易感性的研究现状.docx

综述Dol：10.12449JCH240328原发性胆汁性胆管炎遗传易感性的研究现状赵春梅，马狄，邰文琳昆明医科大学第二附属医院检验科，昆明650032通信作者：邰文琳，taiwenlinlin(ORCID:0000-0002-8278-929X)摘要：原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种以胆管上皮细胞变性坏死为主，好发于中老年女性，具有强烈的遗传倾向性的肝脏自身免疫性疾病。随着全基因组关联分析(GWAS)的不断发展，PBC的遗传易感性备受关注。本文阐述了与PBC密切相关的遗传易感基因的研究进展，以期为PBC治疗提供有效靶点。关键词：原发性胆汁性胆管炎；疾病遗传易感性；HLA抗原基金项目：国家自然科学基金(82060385)；昆明医科大学2023年耐生创新基金(2023S321)CurrentstatusofresearchonthegeneticsusceptibilityofprimarybiliarycholangitisZHAOChunmei,MADi,TAIVeli.(DepartmentofClinicalLaboratory,TheSecondAffiliatedHospitalOfKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China)Correspondingauthor:TAIWenlin,taiwenlilin(3)(ORCID:0000-0002-8278-929X)Abstract:Primarybiliarycholangitis(PBC)isaliverautoimmunediseasewithastronggenetictendencycharacterizedbythedegenerationandnecrosisofbileductepithelialcells,anditisoftenobservedinmiddle-agedandelderlywomen.Withthectinuousdevelopmentofgeme-wideassociationstudies,thegeneticsusceptibilityofPBChasattractedmoreandmoreattention.ThisarticleelaboratesontheresearchadvancesinthegeneticsusceptibilitygenescloselyassiatedwithPBC,inordertoprovideeffectivetargetsforthetreatmentofPBC.Keywords:PrimaryBiliaryCholangitis;GeneticPredispositiontoDisease;HLAAntigensResearchfunding:NationalNaturalScienceFoundationofChina(82060385);PostgraduateInnovationFundofKunmingMedicalUniversityin2023(2023S321)旦;旦管炎(primarybiliarycholangitis,PBC)是一种以肝内小胆管破坏为特征的慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病m。近年来PBC的发病人数逐年增多，呈现全球性分布，多个国家及地区的流彳诵学数据分析结果"均显示，PBC的发病率呈逐年增高趋势。PBC病理表现为肝内小胆管非化脓性破坏性炎症(3L血清学标志是抗线粒体抗体(AMA)阳性，存在于90%95%的PBC患者中具有较高的诊断敏感度和特异度；最常见的症状是疲劳和皮肤瘙痒。目前被批准的一线治疗药物是熊去氧胆酸(UDCA),主要通过调节胆汁酸代阖,来改善PBC月旦汁淤积。目前PBC的发病机制还处在探索阶段，主流观点认为其发病机制主要与肝脏免疫系统失衡有关。PBC的病因是多因素的，遗传调控异常、微生物感染、黏膜免疫的失调【5】、胆管上皮细胞的损伤等均会导致PBC的发生。其遗传调控异常主要与人类白细胞抗原(HLA)和非HLA(non-HLA)基因有关,而易感基因又与免疫失调有关。因此，进一步研究PBC的易感位点对PBC早期诊断以及靶向治疗具有重要的临床意义0现将PBC相关易感基因的研究现状介绍如下。1 PBC的遗传学研究近年来，随着全基因组关联分析(geme-wideassodationstudy,GWAS）和基因测序等遗传学研究的开展，人们对PBC遗传学的认识不断加深Ornolfsson等建）研究发现PBC患者一级亲属的发病率高于健康人群；Selmi等发现同卵双胞胎患PBC的可能性更高；女性患PBC的概率高于男性（8-91.上述流行病学数据均提示PBC存在一定的家族遗传和性别相关性，遗传易感性可能参与PBC的发病过程。中年女性易感PBC可能与X染色体（ChrX）单倍性不足、X失活导致的DNA高度甲基化有关9。L雌激素经典受体ERa在PBc患者肝内胆管中高表达，ERa介导的信号通路激活会导致小胆管炎症和损伤（111,这可能也是女性PBC高发的原因之一GWAS研究鉴定出了许多与PBC易感性显著相关的遗传位点，包括HLA-DR.HLA-DQ.L-12A.MMEL1、STAT4、TNFSF15.TNFSF12A.TNFAIP3xORMDL3、DPEP2xCXCR5、CXCR6xMYC.WDFY4和CD226等（除（表1）.GWAS研究显示HLA基因位点与PBC的关联最强【，而在HLA基因位点中，HLA-DR与PBC的发生发展相关性最强I"】°PBC易感基因能够促进炎性细胞因子和抗体的产生，最终导致小胆管上皮细胞损伤（I'）。可见，遗传因素与PBC发生发展的关系密切而遗传因素在PBC发展中的致病机制可能与IL-12介导的信号传导、细胞对肿瘤坏死因子（TNF）的应答以及B淋巴细胞的激活、崎吩化有关咐e2 PBC相关的HLA易感基因候选基因基因位置SNP组合产值匕值比（95%可信区间）HLA-DRA6p21rs92686442.41x1030.51(0.44 0.59)HLA-DPBl6p21rs95012518.17×10-13194( 161-2 33)ILlRLl2ql2. 1rsl27121335.19×109L 14( 107-121)IL-12A3q25. 33rs4854994.20×102120( 101-144)IL-12RB2lp31. 3rsll2090504.×104127( 111-144)CXCR5llq23. 3rs715412L 30×102126( 105-152)DDX6 , CXCR5llq23. 3rs778716189.12×10-14155( 138-174)CCL202q36. 3rs49733412. 34×1(100.82(0.740.90)TNFSF15 , TNFSF89q32rs49794678.28×1012140( 127-154)Tnfrsfia12pl3. 31rs4149576L U×1(51 35( 1 18- 155)TNFAIP36q23.3rs6933404L 27×1(10L 18( 109-127)ORMDL3 , GSDMB , IKZF317ql25. 58x10L381)SNRPGP82q36. 3rs49733412.34×10'100.82(0.740.90)ARID3A19pl3. 3rs22385715.24×10-1°0.77nFCRL3lq32.1rsll72144678.55x10-3DNMT3A3q24.2rs6807549L 37×103RARB4q24rs791096548.56×10sTRIM14IOqll. 23rs761298634.83x10。WDFY4llpl5. 5rs32168.17×W2TMEM1636q21rs41344666.71x10-7RPL3 , SYNGRl22ql3. 1rsl37603206x10"0.68 ( 0.59 0.79)HFlZ220ql3. 33rs79267778L87lOY4.20( 167-10.58)表1与中国PBC显著相关的易感位点Table 1 Susceptible loci significantly associated with Chinese PBC注：1） 95%可信区j眨； SNP , W多雌HLA不仅参与许多感染性疾病的发生，而且在PBC发病过程中发挥重要作用。HLA参与炎症反应、参与内外源抗原肽的呈递，诱导免疫耐受和参与免疫调节。HLA包含三类基因：I类（HLAAHLA-B和HLA-C）、II类（HLA-DR、HLADQ和HLAQP等）和DI类（C4AC4B和TNF等）。HLA-I类基因主要向CD8*T淋巴细胞呈递内源性抗原肽，而口类基因主要识别和呈递外源性抗原肽，进而激活CD47淋巴细胞o两类基因均将加工后的抗原呈递给免疫细胞，然后免疫细胞激活下游免疫应答。大量研究表明，参与PBC发病的主要是HLA-II类基因HLA-11类基因中的HLA-DQAl'04:Ol与PBC相关性最强】.Liu等12选取加拿大和意大利PBC人群进行大规模研究表明，HLA基因区中与PBC最显著相关的SNP位点位于HLAQRB和HLAQQBl之间。Wang等122)的研究结果提示，HLA-DRBl和HLA-DQBl区域与PBC关联性最强，这与Liu等报道的研究结果相似。HLA-DRB1*O8与PBC发病强相关123LHLADRB1'O8和DRB1,O2等位基因被鉴定为PBC的危险基因，而DRBfll和DRB'13贝(J是PBC的保护等位基因【24。中国PBC人群中HLA-DRB108:(B可显著增加PBC的遗传易感性，HLA-DQB1*O3:01和HLA-DRBlF:01是其像P性基因。对3个PBC家族进行了全外显子测序，发现新HLA-DRBl等位基因氨基酸变异对肽结合特性至关重要，推动PBC发生发展(25).DRBI08:01和DRBIll：01等位基因在肝脏中发挥相反的免疫调节作用，均能与肝脏自身抗原PDC-E2结合，破坏或促进机体的自身免疫耐受，进而影响PBC的遗传易感性叫盛发现，HLAH类基因可能影响PBC患者的肠道微生物群组成和疾病严重程度，这表明HLA基因可能通过影响肠道菌群组成，从而加剧PBC胆汁淤积。3 PBC相关的非HLA易感基因尽管HLA基因与PBC的相关性较强，但大多数PBC患者并不携带常见的HLA基因。因此，HLA基因并不能解释PBC的整个遗传易感性，还需要非HLA基因位点参与解释PBC发病。3.1 1面超然逼白1样蛋白3(serummucinHikeprotein3,ORMDL3)ORMDL3位于人类染色体17q21上，是一种内质网膜蛋白，编码锚定在内质网中的跨膜蛋白基因家族ORMDL3的功能主要与内质网的态"8、炎症反应"9】和内质网应激反应有关13。).单细胞测序后发现C)RMDL3+胆管细胞与巨噬细胞和单核细胞的抗原呈递功能有关，提示ORMDL3+胆管细胞在PBC的发病机制中起着重要的免疫调节作用】。Schmiedel等研究显示，除单核细胞和树突状细胞外，ORMDL3在免疫细胞、胆管上皮细胞、人脐静脉上皮细胞等细胞中均有较高的表达水平，激活后将产生大量细胞因子，且能负性调节CD4T淋巴细胞IL-2的产生。因此，可以推测C)RMDL3的过度表达可能会驱动PBC的病理学发展，减少C)RMDL3在胆管上皮细胞内的表达可能有助于改善PBC患者的胆管损伤，减轻炎症反应。ORMDL3基因有望成为PBC胆汁淤积治疗的潜在靶标。3.2 月幡坏死因子员12A(tumornecrosisfactorreceptorSuperiamilymember12A,TNFRSF12A)TNFRSF12A是近年来新发现的介导凋亡的基因，又名成纤维细胞生长因子诱导早期反应蛋白14(Fnl4)。TNFRSF12A主要的生理学功能是参与炎症反应、血管生成、细胞增殖和凋亡(331,其广泛存在于心脏、胎盘、肾、骨骼肌等组织中(3435)在骨骼肌损伤、肝脏损伤、缺血性心脏病、肾小球疾病中TNFRSF12A表达显著上调。有研究1沏证实，TNFRSF12A在健康成人肝脏中低表达，在阻塞性胆汁淤积和PBC患者的肝脏中高表达，与胆汁淤积性肝损伤呈正相关，且研究人员通过小鼠胆管结扎手术和DDC诱导小鼠!旦汁淤积后，进行TNFRSF12A遗传消融发现，小鼠胆汁淤积性肝损伤显著减轻，肝细胞死亡显著降低。另有研究【371也通过同样的方法诱导小鼠胆汁淤积模型后发现，TNFRSF12A在肝祖细胞中的表达明显升高因此，有理由认为TNFRSF12A参与PBC的发病机理，提示靶向TNFRSF12A可能是PBC潜在的免疫治疗靶点。然而，PBC发病机制复杂，TNFSF12A在其发病进程中的具体机制和作用，仍需进一步深入研究。3.3 共刺激分子CD226CD226是T淋巴细胞的重要共剌激分子，主要表达于T淋巴细胞、单核细胞、B淋巴细胞亚群、血小板等多种免疫细胞上，可参与内皮细胞的黏附、淋巴细胞和NK细胞的信号传导、T淋巴细胞诱导的细胞毒作用等，在免疫应答中发挥关键作用(38目前已有研究139)报道CD226与类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化症等多种免疫性疾病相关，提示其与机体的免疫调节紊乱有关免疫细胞呈递和辅助性T淋巴细胞(Th)lThl7极化在PBC发病机制中起着至关重要的作用，CD226能够参与ThLThl7或调节性T淋巴细胞的分化4。,激活后的Thl和Thl7分泌和产生大量的IFN-.ILl2、IL-23、CXCL2和CACL6等促炎性因子，导致肝脏免疫耐受丧失，大量的胆管上皮细胞损伤4421。以上说明，CD226促进疾病发展，可能与PBC预后有关GWAS证实CD226是PBc患者中发现的新的风险位点(43)。学者(43】发现，CD8+T和CD226+T淋巴细胞是PBC主要的促炎亚群，PBC患者外周血CD8+T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞中均存在明显的CD226和TIGIT表达异常，当CD8+T淋巴细胞中CD226+比例高于TIGn"+时,IFN-和TNF-等细胞因子分泌增加，肝损伤程度力瞳，提示CD226TIG11免疫检查点的失衡参与了PBC的发病机制，CD8TD226*T淋巴细胞和CD226TIGrr免疫检查点可以作为潜在的治疗靶点和预后生物标志物。另外，CD226/TIGIT通路在调节性T淋巴细胞和树突状细胞参与的自身免疫性疾病中也发挥着重要作用s,因此还需要探索CD226TIG11通路在这些细胞中的作用，以便从CD226角度更深入地了解PBC的发病机制。3.4 CXC趋化因子受体5(chemokinereceptor5,CXCR5)CXCR5是趋化因子CXC受体家族成员,主要分布在成熟B淋巴细脚口少量T淋巴细胞中其配体是CXCLl3,是CXCR5.淋巴细胞专用归巢的关键调节因子，决定B淋巴细胞和滤泡辅助性T淋巴细胞的归巢CXCLl3-CXCR5信号轴参与免疫信号的传递，共同发挥生物学效应。PBC患者的CXCR5、程序性死亡受体1、CD4+和调节性卵泡辅助性T淋巴细胞较原发性硬化性胆管炎患者显著增加【，提示CXCR5可能参与PBC的免疫发病机制。有学者1461在66例PBC患者的血液和肝脏中发现IL12水平升高，肝门静脉伴有CD4CXCR5CD9和CD38，细胞浸润，证明了肝内CXCIJ3过表达介导PBC肝内胆管周围的B淋巴细胞和CXCR5CD4'T淋巴细胞的浸润，提示CXCR5可能通过接收CXCL13-CXCR5信号轴的趋化信号，促进B淋巴细胞增殖、STAT3磷酸化和AMA产生。CD4+CXCR54T淋巴细胞与PBC的严重程度显著相关，PBC患者中，细菌抗原刺激导致循环CD4TXCR5+T淋巴细胞高度活化，异常活化的CD4'CXCR5'T淋巴细胞不仅能分泌IFN-y、ILl7和IL-21导致小胆管损伤，还能促进B淋巴细胞分泌大量抗体，诱发自身免疫应答，进一步促进了PBC的发生和发展（,7L因此，CXCR5具有重要的免疫遗传学意义，靶向CXCR5分子将有助于为PBC的诊断和免疫学疗法提供新的思路。3.5 PBC遗传学研究的局限性尽管通过GWAS等遗传学研究加深了关于遗传变异风险对肝脏免疫细胞影响的理解，在识别PBC相关的遗传易感基因位点及通路方面取得了重大进展，但GWAS研究无法检测到罕见变异如拷贝数变异'N"及非SNP结构的改变15。）不能覆盖所有的SNPj氐频变异的SNP可能未被检出；易忽略SNP位点的生物学功能.此外，研究的样本量少、等位基因的异质性较大等均会影响PBe易感位点的发现。因此，未来的遗传学研究需要采集更多的样本和借助全基因组测序，来深入挖掘新的PBC风险位点及其生物学功能，争取为PBC的治疗和预防提供新的方向和干预的靶点。4小结综上所述，遗传易感性在PBC的发病进程中发挥着关键作用，PBC易感基因与患者肝内胆管损伤、疾病严重程度等密切相关eGWAS等技术的开展使得PBC遗传学的研究有了很大的突破，许多与PBC发生发展相关的信号通路和调节机制得以确定。但也要清醒地认识到，目前参与PBC发病的许多具体过程尚不完全清楚，且从遗传易感性方面解释胆管上皮细胞损伤的机制还不够全面进一步研究PBC的易感基因，找到PBC治疗新靶点，是今后研究PBC发病机制的关键点和突破点。利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：赵春梅负责文献有找、阅读及文章撰写；马狄负责撰写框架的构建；邰文琳负责文章修改。参考文献：IIYANGHQ.CHENI.L,LIUYH.Alarge-scaleplasmaproteomeMen-delianrandomizationstudyidentifiesnovelcausalplasmaproteinsrelatedoprimarybiliarycholangitisJ.FrontImmunol.2023.14:1052616.DOkIO.3389fimmu2O23.1052616.2YOUH.MAX.EFEC.eal.APASLclinicalpracticeguidance:Thediagnosisandmanagementofpatientswithprimarybiliarycholangi(isJ.HqxitolInu2022.16(1):1-23.DOI:10.1007/s12072-021-10276-6.3Ahoussougbemeymelea,mahmoodr,OGBUAGUh,ea.Hy-perlipidemiainthesettingofprimarybiliarycholangitis:AcasereportandreviewofmanagementsirategiesJ.Cureus.2022.14(11):e3!4II.DOI:IO.7759cureus.3l4lI.4)COLAPIETROF.Lleoa、GENERALIB.AiMimilOChOfldrialantibodies:FrombenchtobedsidcJJ.ClinRcvAllergyImmunol.2022,63(2):166-177.DOI:10.1007/s12016-021-08904->.5QIANQ,HEW,TANGR,e(al.Implicationsofgutmicrobiotainau(o-immuneliverdiseasesJ.MinervaGasiroenierol(Torino),2023.69(1):95-i06.DOI:10.23736S2724-5985.2i.02860-9.6Ornolfssonkt.olafssons.bergmannom.eta.USingIheIcelandicgenealogicaldatabasetodefine(hefamilialriskofprimarybiliaiycholangitis)J.Hepatology.2018.68(1):166-171.DOI:10.1002/hep.29675.71SELMICMAYOMJ,BACHN,e(al.Primarybilliarycirrhosisinmono-zygotictwins:genetics,epigeneics.andenvironmenlJ).Gastrocn-tcrolog>2004.127(2):485-492.DOI:10.1053j.sasro.2004.05.005.8ALWABELah,peedikayilm,alnassers,e(a.EfflCaCyofurso-dcoxycholicacidforprimarybiliarycholangitis:ExperiencefromatertiarycarecentreinSaudirabiaJ.SaudiJGasiroenterol,2023.29(2):I35I4O.DOI:10.403sjg.sjgb-445.2l.9GERUssa.cristoferil.carbonem.ctai.ThCimmunobiolwOgyoffemalepredominanceinprimarybiliaryChoIangitis(J).JAu-toimmun,2018.95:124-132.DOI:10.1016/j.jaut.2018.10.015.(10GOLDENLC,ITOHY.ITOHN,al.Parent-of-origindifferencesinDNAmethylationofXchromosomegenesinTlymphocytcs(JJ.PNAS.2019,116(52):26779-26787.DOI:!0.1073pnas.1910072116.(llCAOH,ZHUBK,QUY.eal.AbnormalexpressionofER(Iinchol-angiocyesofpatientsWiIhprimarybiliarycholangitismediatedintra-hepaticbileductin11ammationj.FrontImmunol.2019,10:2815.DoI:10.3389/fimnMi.20l9.028l5.(I2QlUF.TANGRQ.ZUOXB.ctal.Agcnomc-widcassociationstudyidentifiessixnovelrisklociforprimarybiliaryChoIangiI创JLNa(Commun.2017.8:14828.DOI:1().1038ncommsl4828.(13)LIY.LIZQ.CHENRL.ctal.Aregulatoryvariantat19pl3.3isassociatcdwithprimarybiliarycholangitisriskandARID3AcxprcssionJ.NatCommun.2023.14:1732.DoI:10.l038s4l467-023.37213-5.14CORDELLHJ.ERYETTJJ.UENOK.ctal.Corrigendumto:MAninter-nationalgcnomc-widcmcta-analysisofprimarybiliarycholangitis:Novelrisklociandcandidatedrugs*JHepacol75(2021)572-581J.JHepatol.2023.78(4):883.DOI:10.I016j.jhep.2022.12.001.(15)DONGM,LIJX,TANGRQ.ecal.Multiplegeneticvariantsassoci-atedwithprimarybiliarycirrhosisinaHanChineseopula(ionJ.ClinRevAllergyImmunol,2015,48(2-3):3I632I.DOI:10.1007/sl20i6-015-8472-0.16HiTOMIY.NAKAMURAM.ThegeneticsofprimarybiliaryCholangi-cis:AGWASandpost-GWASUPdaIeJ.Genes,2023,14(2):405.DOI:10.3390/gcncsl4020405.117HUANGYQ.Recentadvancesin(hediagnosisandIreMmernofpri-marybiliaryCholangitis(J).WorldJHepatol2016.8(33)：1419.DOI:IO.4254/wjh.v8.i33.l4l9.JOSHITS.UMEMURAT.TNKE.elal.Geneticsandeigeneiicsinthepathogenesisofprimarybiliarycholangi(isJ.ClinJGastrocn-terol.2018.11(1):11-18.DOI:10.1007/sl2328-0J7-0799-z.CHUNGBK,GUEVELBT.REYNOLDSGM.ctal.Phcnotypingandauto-antibodyproductionbyliver-infiltratingBCeIlSinprimarysclcrosingcholangitisandprimarybiliarycholangitisJ.J/Xuioimmun.2017.77:45-54.DOI:10.10l6<,jjaul.2016.10.003.DARLAYR.AYERSKL.MELLSGF.ctal.AminoacidresiduesinfiveseparateHLAgenescanexplainmostof(heknownassociationsbetweentheMHCandprimarybiliarycholangi(isJ.PLoSGenet.2018.14()2):elOO7833.DOI:10.137ljouma!.pgcn.!007833.1.lUX.!NVERN1ZZ1P.LUY.ctal.Gcnomc-widcmcu>analyscsiden-IifythreelociassociatedwithprimarybiliarycirrhosisJ.NatGenet.20i0.42(8):658-660.DOI:10.1038ng.627.WNGC.ZHENGXD.TANGRQ.elal.Finemappingof(heMHCre-gionidentifiesmajorindependentvariantsassociatedwithHanChi-ncscprimarybiliarycholangitis(JJ.JAutoimmun.2020.107:102372.DOI:IO.lOI6j.jauL2O19.102372.GERUSSIA.CRBONEM.CORPECHOTC.eal.ThegeneticarchitccIUrCofprimarybiliarycholangitisJJ.EurJMcdGenet.2021.64(9):104292.DOI:IO.IOI6j.ejmg.2O2LIO4292.1.IYN.LIUX.WANGY.ctal.NovelHLA-DRBlallelescontributeriskfordiseasesusceptibilityinprimarybiliarycholangitisJ.DigLiverDis.2022.54(2):228-236.DOI:10.10l6j.dkl.2021.04.010.TNKAA.LEUNGPSCGERSHWINME.ThegeneticsofprimarybiliarycholangitisJ.CurrOpinGastroenterol,2019,35(2):9398.DOI:10.1097MOG.0000000000000507.CHOWIT,JAMESEA.GATESTJ,etal.Differentialbindingofpyru-valedehydrogenasecomplex-E2e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