氟[18F]脱氧葡糖注射液仿制药药学研究技术要求(试行).docx

氟，F脱氧葡糖注射液仿制药药学研究技术要求（试行）2023年12月一、概述1二、参比制剂2三、基本信息2四、药学研究技术要求3（一）前体4（二）氟kF脱氧葡糖注射液配套盒6（三）氟点脱氧葡糖注射液7五、药学申报资料要求11六、制剂生产工艺信息、质量标准、说明书（药学信息）和标签（药学信息）撰写要求12氟FF脱氧葡糖注射液仿制药药学研究技术要求(试行)一、概述氟/F脱氧葡糖(Fludeoxyglucose18F,18F-FDG)注射液是一种正电子发射断层显像(PET)诊断的放射性药物,临床用于肿瘤、癫痫和心脏等疾病的PET显像。氟LF脱氧葡糖注射液原研品未申报进口，国内已按仿制药批准多家氟LF脱氧葡糖注射液。氟FF脱氧葡糖注射液已被现行版美国药典(USP)欧洲药典(EP)/英国药典(BP)、中国药典(ChP)、国际药典(WHO)收载；其前体(1,3,4,6-四O乙酰基-2-氧-(三氟甲磺酰基)-P-D-甘露糖，简称为“三氟甘露糖”)已被现行版欧洲药典(EP)收载。本技术要求根据氟邛为脱氧葡糖注射液特点，提出氟JF脱氧葡糖注射液仿制药药学研究技术要求和申报资料要求，为该品种仿制药的研发提供技术指导。本技术要求仅代表药品监管部门目前对于氟/F脱氧葡糖注射液药学研究的观点和认识。在符合现行法规要求的前提下，可采用替代的研究方法，但应提供详细的研究资料或与监管机构进行沟通。二、参比制剂截至2023年09月30日，国家药品监督管理局已发布氟阳脱氧葡糖注射液的参比制剂信息:序号药品通用名称英文名称/商品名规格持证商备注1备注253-29氟阳脱氧葡糖注射液Fludeoxyglucose18FInjection20-200mCimlPETNETSolutionINC国际公认的同种药品美国橙皮书59-55M,8f脱氧葡糖注射液FludeoxyglucoseF18Injection20-400mCimlFeinsteinInstituteMedicalResearch未进口原研药品国皮书美橙中三、基本信息中文通用名：氟1F脱氧葡糖英文通用名：Fludeoxyglucoset,8F中文化学名：2-氟阳2脱氧Q葡萄糖英文化学名：2-deoxy-2-18Ffluoro-D-glucose螭：18F-FDG化学结构式：分子式：QH1118FO5分子量：181.26理化性质：本品为无色澄明液体，pH4.5-7.5o放射性核素i8F性质：主要通过发射带有正电荷的粒子（正电子，÷）的方式进行放射性衰变，衰变成为稳定的18Oo18F的半衰期为109.8分钟（中国药典2020年版四部通则1401）o有效期：氟FF脱氧葡糖注射液有效期为自合成结束时间（EndofSynthesis,EOS）起12小时内。四、药学研究技术要求申请人应当选择化学仿制药参比制剂目录中公布的氟LF脱氧葡糖注射液参比制剂作为仿制目标。根据参比制剂规格及国内临床应用需要确定规格，如与参比制剂规格不同，应进行自我评估并提供规格合理性的确定依据，并及时与审评团队进行沟通。建议申请人深入调研参比制剂说明书/国外公开审评报告、文献专利等，根据氟LF脱氧葡糖注射液特点合理设计药学研究方案，参考现行相关技术要求（如化学药品注射剂基本技术要求、化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求等）开展全面研究工作。由于氟'F脱氧葡糖注射液有效期较短，通常无法获得参比制剂进行质量对比研究，应通过研究证明本品工艺稳健、质量可控，包括：提供工艺稳健性和质控合理性的相关研究资料；提供多批次前体、氟KF脱氧葡糖注射液配套盒和最终制剂的质量数据，且符合现行版国内外药典收载标准。目前，氟LF脱氧葡糖注射液普遍采用以下路线制备：以D-甘露糖作为起始原料，经酰化、水解，再经磺酰化得到前体（三氟甘露糖）。在自动化合成仪中，前体与通过回旋加速器加速质子辐照氧即0水制得的氟，f离子发生亲核取代反应（放射性标记反应），再经水解、柱纯化和稀配、除菌过滤、分装得到氟LF脱氧葡糖注射液。本技术要求主要基于上述技术路线制定，如申请人采用其他技术路线，或采用其他制备工艺，建议申报前与审评团队沟通。（一）前体3.2.5.1 基本信息提供通用名称、化学名称、CAS号、结构式、分子式、分子量、理化性质。3.2.5.2 生产提供生产商的名称及生产地址、合成路线和工艺描述、起始原料来源/路线工艺/内控标准、中间体内控标准、工艺验证报告或结果、工艺开发等。前体是18F标记前的重要原料，前体的生产应符合药品生产质量管理规范。建议以D-甘露糖作为合成前体（三氟甘露糖）的起始原料，如选择其他起始原料应提供充分依据，保证前体合成工艺稳定，质量可控。3.2.5.3 特性鉴定提供代表性批次前体的结构确证信息和杂质信息（包括工艺杂质、降解杂质、溶剂残留等）。3.2.5.4 前体的质量控制提供前体的质量标准、各项目的分析方法、方法学验证资料、检验报告、质量标准的制定依据。前体的质量研究可以参照化学原料药的常规项目进行研究，包括性状、鉴别、比旋度、有关物质、残留溶剂、干燥失重（或水分）和含量测定等。结合前体的合成工艺和质量研究结果，参照相关药典标准要求制定前体的质量标准。前体有关物质方法研究通常有以下方法：（1）结合前体的合成工艺分析可能存在的工艺杂质和降解杂质，定向合成杂质进行方法专属性考察；Q）采用质谱（MS）等方法对粗品或样品中杂质、稳定性试验期间新增杂质进行研究，定向合成杂质进行方法专属性考察；G）采用富含杂质的粗品或粗品母液、加速试验样品对不同色谱条件进行比较优选，选择适合的色谱条件。申请人可选择其中一种或几种方法进行研究。3.2.5.5 对照品提供对照品的来源、批号、含量和纯度标定过程等资料。3.2.5.6 包装提供内包装名称和生产商。3.2.5.7 稳定性前体稳定性试验需进行加速试验和长期留样考察，可参照ICHQl稳定性指导原则设计试验，提供稳定性数据、稳定性总结和结论，根据稳定性试验结果确定贮藏条件和最长暂存时间。（二）氟下脱氧葡糖注射液配套盒3.2.5.1 基本信息提供氟/F脱氧葡糖注射液配套盒的组成，通常包括前体、试剂、辅料等，也包括卡套产品。3.2.5.2 生产提供氟p8F脱氧葡糖注射液配套盒生产商及生产地址、生产工艺描述、必要的工艺验证报告或结果等。氟，F脱氧葡糖注射液配套盒生产应符合药品生产质量管理规范。3.2.5.3 特性鉴定不适用。3.2.5.4 氟8町脱氧葡糖注射液配套盒的质量控制提供氟LF脱氧葡糖注射液配套盒中各组成部分的质量标准、各项目的分析方法及验证资料、检验报告、质量标准的制定依据。氟邛到脱氧葡糖注射液配套盒质量研究项目通常包括性状、鉴别、有关物质和含量等项目，根据质量研究结果合理确定氟/F脱氧葡糖注射液配套盒质量标准。对于氟/F脱氧葡糖注射液配套盒中的前体，可参考前体内控标准，根据需要制定。对于氟LF脱氧葡糖注射液配套盒中的辅料，可参考辅料内控标准酌情制定，重点关注鉴别、微生物限度/无菌、细菌内毒素、含量/装量。对于氟LF脱氧葡糖注射液配套盒中的试剂，根据对标记反应和最终制剂质量的影响选择不低于分析纯级别的试剂。3.2.5.5 对照品提供对照品的来源、批号、含量和纯度标定过程等资料。3.2.5.6 包装提供内包装名称和生产商。3.2.5.7 稳定性配套盒稳定性试验需进行加速试验和长期留样考察，可参照ICHQl稳定性指导原则设计试验，根据对标记反应和最终制剂质量的影响选择必要的项目进行考察，如：外观、纯度、含量/装量、微生物限度/无菌、细菌内毒素等。提供稳定性数据、稳定性总结和结论，根据稳定性试验结果确定贮藏条件和最长暂存时间。如果拟考察时间小于6个月，建议提供初始及每个月的考察结果。（三）氟TF脱氧葡糖注射液3.2.5.8 剂型及产品组成提供放射性标记反应各物料每批投料量（或投料量范围），应包括氟FF离子、前体、试剂等。提供放射性标记后制剂批处方，应包括制剂中的所有辅料、溶剂等。处方组成及辅料用量应符合注射剂一致性评价相关技术要求。3.2. P.2处方工艺开发提供处方工艺开发资料。氟LF脱氧葡糖的结构确证研究，可采用模拟标记工艺（相同的前体和反应机理）制备氟FF脱氧葡糖进行结构表征，并采用适宜的方法对氟JF脱氧葡糖和自制氟8f脱氧葡糖进行比较研究。生产工艺开发重点包括：研究提供氟/F核素溶液质量（核纯度、活度等）要求；放射性标记反应条件，前体投料量、核素投料放射性活度、反应温度/时间等应有研究资料支持；纯化步骤重点关注相关杂质去除研究，支持纯化步骤工艺参数的制定。关注氟LF脱氧葡糖注射液中乙醇含量水平对药品稳定性的影响，并进行合理的控制。3.3. P.3生产提供生产企业名称和地址、工艺流程图。提供放射性标记反应路线、详细的生产工艺描述，包括氟LF离子生产（对于通过回旋加速器加速质子辐照氧/0水制备氟/F离子溶液，提供氧/0水质控要求，关注氧/0的丰度）、标记（包括投料量、活度、温度、时间等）、水解（包括酸/碱投料量、浓度、pH、温度、时间等）、纯化（包括纯化柱信息等）、稀配、除菌过滤、分装等操作过程及参数。放化产率应在合理范围。氟/F脱氧葡糖注射液生产应符合药品生产质量管理规范。生产设备信息应提供自动化合成仪的来源、型号、合成程序版本等的信息。提供拟定的生产规模范围。提供关键步骤和工艺参数、过程控制要求（如过滤后滤膜完整性）。提供生产工艺验证的方案及验证报告、无菌工艺验证、包材除热原验证、包装容器系统密封性研究验证。制备过程中涉及有机溶剂，需按照相关指导原则对药液与直接接触药液的生产组件（管路、阀门等）的相容性进行风险评估，根据风险评估结果和需要，开展必要的研究。需结合放射性药品特点和包材特性进行包材相容性风险评估，根据风险评估结果和需要，开展必要的研究。3.4. P.4辅料的控制列表说明氟LF脱氧葡糖注射液所用辅料。提供所有辅料来源、质量标准、检验报告等。3.5. P.5制剂的质量控制提供质量分析方法及验证资料，并说明质量研究样品的代表性。列表提供本品中可能存在的杂质（包括非放射性化学杂质、放射性化学杂质、溶剂/催化剂等），对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。采用常规技术路线制备的氟叼脱氧葡糖注射液应关注以下可能的杂质:类别名称核纯度非放射性靶材相关长半衰期核素等。前体引入杂质、2-氯2脱氧-D-葡萄糖（ClDG）、化学杂质2-氟2脱氧-D-葡萄糖（RHFDG）、2-氟-2-脱氧D-甘露糖WF-FDM）、2-氯2脱氧-D甘露糖（ClDM）等。放射性化2-氟1F-2-脱氧-D甘露糖（18F-FDM）、游离氟学杂质即离子、全部或部分乙酰化的（18F-FDG乙酰化物甲8F-FDM乙酰化物）等。溶剂/催氨基聚酸、四丁基胺、4-（对甲基哌咤）毗咤、乙化剂月青等。提供本品拟定的放行质量标准和注册标准，属于追溯性检验项目的，标示为*并在质量标准后进行说明。按照现行版中国药典通则9501正电子类放射性药品质量控制指导原则应对性状、PH值、放射化学纯度、放射性活度或浓度进行放行检验，其他项目可进行追溯性检验。中国药典等药典标准均收载了氟LF脱氧葡糖注射液，参照药典标准要求制定最终制剂质量标准。提供不少于十批样品（建议包括三批放射性浓度/活度上限样品）的检验报告，包括放行检验项目和追溯性检验项目。3.6. P.6对照品提供对照品来源、批号、含量和纯度标定过程等资料。3.7. P.7包装列表提供内包材类型、来源及相关证明文件，简单描述外包装屏蔽容器。3.8. P.8稳定性提供多批商业化代表性批次样品稳定性研究结果。氟/F半衰期较短，稳定性考察进行多批注册样品（应包括三批放射性浓度/活度上限样品）长期留样（25或30C）考察，需要覆盖有效期，无需进行影响因素和加速试验，但需结合运输需要进行支持运输条件的稳定性考察，取样时间点建议包括O小时、6小时、12小时。O小时、6小时、12小时考察放行检验项目，使用衰变结束后样品进行追溯性检验项目考察。五、药学申报资料要求按上述“药学研究技术要求”章节整理前体、氟LF脱氧葡糖注射液配套盒、氟/F脱氧葡糖注射液申报资料。建议前体、氟，F脱氧葡糖注射液配套盒、氟'F脱氧葡糖注射液药学资料按照CTD药学申报资料（模块3）中整理提交，前体、氟LF脱氧葡糖注射液配套盒可按3.2.S单独整理，氟/F脱氧葡糖注射液相关内容按3.2.P整理，不适用的项目可注明“不适用”。模块2可按照相关要求撰写。六、制剂生产工艺信息、质量标准、说明书（药学信息）和标签（药学信息）撰写要求1、化药制剂生产工艺信息表列出氟/F脱氧葡糖注射液的药品上市许可持有人、生产企业（具体到厂房/车间、生产线）。项目内容处方成分注册核查/工艺验证用量拟定商业生产用量氟/F脱氧葡糖（不分离，与制剂连续生产）氟18F离子(MBq)前体(mg)试剂（ml）成分浓度注册核查/工艺验证批用量（范围）拟定商业生产批用量（范围）规格：规格：规格：氟FF脱氧葡糖注射液辅料mg/mlmgmg总量批量备注:、剂前体辅料试等前体名称生产企业执行标准申请号及状态*辅料名称/型号（如适用）生产商执行标准登记号及登记状态试剂、翩、催化剂等名称步,代用岫骤>使骤步号执行标准直接接触药品的包材或容器名称规格产生商执行标准登记号及登记状态工艺流程图以各单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图。建议以附件的形式附于此表后。生产工艺言息的基本要求：:整的生产工艺。工艺描述应与工艺规程应能使经过培训的专业技术人员根据可完整地重复生产过程，并制得符合其的产品。建议以附件的形式附于此表么查批次的生产应采用与商业生产一致生产工艺彳1、提供完内容一致,，艺描述i质量标准后。2、注册/的生产线和生产设备。3、按注册核查规模或工艺验证规模提供生产工艺描述，注明规模范围以及成品率范围。注：氟/F脱氧葡糖注射液的生产工艺描述应注意提供自动化合成仪的供应商来源、设备型号、合成程序版本等信息。主要仪器设备列明主要生产设备的生产厂、设备类型（如操作原理）、生产能力等信息。可以附件的形式附于此表后。备注生产工艺中如用到特殊仪器设备、操作方法、检验方法以及在常规GMP要求之外增加了其他过程控制要求的，应明确阐述、说明。*:根据注册管理的规定进行调整。注：附件1：工艺流程图附件2：生产工艺附件3：主要仪器设备附件4：关键工艺步骤及工艺参数附件5：氧邛0水的来源及质控要求附件6：前体的生产企业、生产工艺、质量标准等附件7：氟LF脱氧葡糖注射液配套盒的生产企业、生产工艺、质量标准等附件8：氟LF脱氧葡糖注射液的放行标准2、质量标准氟p8F脱氧葡糖注射液Fu,8FTuoyangputangZhusheyeFludeoxyglucose18FInjection本品为氟IF脱氧葡糖的无菌水溶液。含氟LF的放射性浓度，按其标签上记载的时间，应为标示量的XX%XX%.【性状】【鉴别】(1)半衰期(2)放射性核素鉴别(3)放射性化学鉴别【检查】PH值化学杂质残留溶剂细菌内毒素无菌【放射性核纯度】【放射化学纯度】【放射性浓度】【类别】放射性诊断用药。【规格】XX-XXMBq/ml【贮藏】置屏蔽容器内，密闭，不超过XXc保存。容器表面辐射水平应符合规定。【有效期】自合成结束时间起12小时内。【复核单位】【药品上市许可持有人】注：按照中国药典2020版四部通则9501正电子类放射性药品质量控制指导原则要求，含氟JF的放射性药物，每批药品使用前，应对如下项目进行质量控制：（1）性状检查；Q）PH值检查；（3）放射性化学纯度测定；（4）放射性活度或浓度测定。其他项目进行追溯性检验，用*标注。追溯性检验应符合中国药典2020版四部通则9501的相关规定。3、说明书（药学信息）“放射性药品标识龄，【药品名称】通用名称：氟LF脱氧葡糖注射液英文名称：Fludeoxyglucose18FInjection汉语拼音：Fu,8FTuoyangputangZhusheye【成份】本品的活性成份为氟，F脱氧葡糖，其中放射性核素为M,8Fo化学名称：2-氟1F2脱氧-D-葡萄糖化学结构式：CH2OHH18F分子式：GHii18FO5分子量：181.26辅料：【性状】【放射性核素半衰期】109.8分钟。【放射性活度和标示时间】放射性活度：MBq;体积：ml；标示时间：年月日时分。【规格】XX-XXMBq/ml【贮藏】置屏蔽容器内，密闭,不超过XXC保存。容器表面辐射水平应符合规定。根据支持运输条件的稳定性考察结果，制定运输过程中允许的条件。【包装】XXX包装。每个屏蔽容器放置X瓶。【有效期】自合成结束时间起12小时内。【执行标准】【批准文号】【上市许可持有人】【生产企业】4、标签（药学信息）应以说明书为依据撰写标签信息，建议包括：放射性药品标识【药品名称】、【放射性活度和标示时间】、【贮藏】、【有变巨】、【批蚊号】、【朝企业】等。参考文献1 .国家药品监督管理局.化学药品注射剂基本技术要求（试行）.2008年1月.2 .国家药品监督管理局.化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.2020年5月.3 .中国药典(2020年版).中国医药科技出版社.2020.4 .欧洲药典.第11版.2022:2902.5 .国家药品监督管理局.化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则(试行).2023年3月.6 .国家食品药品监督管理局.放射性药品说明书规范细则.2006年6月.7 .FDA.Guidance:PETdrugapplications-contentandformatforNDAsandANDAs(2014).8 .EMA.Guidelineonradiopharmaceuticals(2008).9 .InternationalAtomicEnergyAgency.CyclotronProducedRadionuclides:GuidanceonFacilityDesignandProductionof18FAuorodeoxyglucose(FDG)M.IAEA,2012.10 .EMA.Guidelineonthesterilisationofthemedicinalproduct,activesubstance,excipientandprimarycontainer(2019).11 .YuS.Reviewof18F-FDGsynthesisandqualitycontrolJ.Biomedicalimagingandinterventionjournal,2006,2(4).