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最新：结直肠癌改良三药CmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识摘要结直肠癌是我国发病率第2位的常见恶性肿瘤。由氟尿嘴陡、奥沙利粕和伊立替康联合的FOLFOXlRl三药方案是一种治疗结直肠癌的高强度化疗方案，具有疗效显著但毒性较大等特点。为了推动我国临床工作者对Folfoxiri方案的规范化和合理化应用，由中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会牵头制定了结直肠癌改良三药CmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识。本共识分别针对结直肠癌姑息治疗、转化治疗和新辅助治疗，对Folfoxiri方案的临床应用进行推荐，并基于中国人群特点、3种化疗药物机制以及既往研究数据，首次提出了中国版改良F0LF0XIRI(ChinesemodifiedFoLFOXIRI,CmFOLFOXIRI)的剂量用法和相关不良反应的管理，旨在进一步提高我国结直肠癌治疗水平，使更多患者获益。正文结直肠癌发病率在我国呈逐年上升的趋势，是我国第2位的常见恶性肿瘤，每年新发病例数超过38万。有60%的患者在初诊时或疾病进程中出现远处转移，通常需要药物治疗。20世纪90年代中后期，多种分子靶向药物相继研发上市，靶向治疗联合化疗使得结直肠癌在药物治疗方面取得了长足进步，随着免疫治疗的兴起，针对高度微卫星不稳I痒西砂修复缺失(microsatellite-instability-high/mismatch-repair-deficient,MSl-HdMMR)的结直肠癌患者,免疫治疗毋庸置疑是晚期姑息治疗的一线选择，同时也逐渐向辅助、新辅助治疗推进0。但化疗仍然是治疗的基石，尤其是在微卫星稳定/错配修复完整(microsatellite-stability/mismatch-repair-proficient,MSS/pMMR)的结直癌人群中。目前，我国食品药品监督管理局批准用于晚期结直肠癌的化疗药物包括氟尿口密咤类氟尿口密咤(5-FU)和卡培他滨、奥沙利粕和伊立替康3大类。如何有效使用和合理搭配上述药物，对改善患者预后和生活质量发挥着至关重要的作用。5-FU/亚叶酸钙(LV)、奥沙利钳和伊立替康3种化疗药物联合使用的FOLFOXlRl方案是一种高强度的化疗方案。已有多项三期随机对照临床试验证明，相比传统的FOLFOX(奥沙利粕+5-FULV)或FOLFIRI(伊立替康+5-FULV)双药方案，FOLFOXIRI三药方案治疗晚期结直肠癌患者在客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)、无疾病进展生存期(progressionfreesurvivalzPFS)和总生存期(overallsurvivalzOS)方面都具有更好的疗效。目前，FOLFOXIRI方案已经成为美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetworkzNCCN)、欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,EMSO)和中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO)等指南推荐的治疗晚期结直肠癌的化疗方案之一。然而，由于FOLFOXIRI方案不良反应发生率高、尤其在亚洲人群中，患者耐受性差,这限制了FOLFOXIRl方案在临床中的应用。此外，相关临床研究数据多基于欧美人群，而且药物用法和剂量尚无统一标准。因此，中国患者应用FOLFOXIRl方案时，在选择适用人群、确定使用方法、处理不良反应以及进行剂量调整等方面亟需统一认识。为了指导我国结直肠癌领域的临床工作者能够更好地使用FOLFOXIRl方案，中国南方临床肿瘤协会(ChineseSouthwestOncologyGroup,CSWoG)组织该领域的相关专家，在系统回顾国内外文献、客观分析相关研究数据、结合专家临床经验和适应我国患者特点的基础上，达成统一意见并制定中国专家共识，供国内同行参考。一、适用人群(一)在晚期姑息治疗中的应用1 .专家意见：既往未接受过系统性治疗的MSS/pMMR的不可切除局部晚期或转移性结直肠癌患者，且其美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)体力状况评分01分(70周岁)或0分(7175周岁)，推荐CmFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案作为一线姑息治疗的选择。2 .疗程：CmFOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗，每4周期进行疗效评估；8周期后未出现疾病进展的患者进入维持治疗(5-FU/LV或卡培他滨十贝伐珠单抗)。维持治疗期间出现疾病进展的患者进入或再引入二线治疗。若奥沙利粕相关外周神经毒性2级，可推荐cmFOLFOXIRI÷贝伐珠单抗再引入治疗。在我国结直肠癌患者中，晚期比例占30%40%,相当一部分可手术患者术后仍会出现复发或转移，而晚期结直肠癌患者5年OS仅为12%o意大利GruppoOncologicoNordOvest(GONO)研究小组Falcone团队开展了一系列探索FOLFOXIRl方案治疗结直肠癌的前瞻性临床试验，于2002年发表了第1篇Folfoxiri方案治疗转移性结直肠癌的二期和三期研究，初次显示了FOLFoXlRl在晚期结直肠癌中的疗效和安全性。2007年一项发表在，cana?。/的Folfoxiri方案对比FOLFIRI一线治疗转移性结直肠癌的三期多中心随机对照临床试验结果显示，FOLFOXIRI组缓解率(responserate,RR)显著高于FOLFIRI组(60%比34%,P<0.0001)高进入靶向治疗年代后,2014年FaICone团队发表的TRIBE研究首次证实，与FOLFIR1+贝伐珠单抗相比，一线FOLFoXIRI+贝伐珠单抗能显著延长晚期结直肠癌患者的PFS(12.1个月比9.7个月)和提高ORR(65%比53%),奠定了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗在晚期结直肠癌姑息治疗中强烈治疗方案的基础。由于对照组选择的问题，以及对后续治疗的担忧，研究结果并没有得到广泛应用。因此，Falcone团队进一步开展了TRIBE-2研究，对照组选择了FOLFOX方案,且与双药的序贯治疗进行比较，主要研究终点中位无二次进展生存期(secondprogressionfreesurvivalzPFS2,定义为从随机分组至二线治疗疾病进展或死亡的时间)分别为19.2个月和16.4个月(AO.001)；此外，三药组与两药组一线治疗的ORR分别为62%和50%(P=0.002),RO切除率分别为17%和12%(P=0.047),PFS分别为12.0个月和9.8个月（A0.001）;两组二线及后续治疗的比例分别为88%和82%,其中三药组二线治疗的Folfoxiri重引入率达69%;第一次疾病进展后,两组二线治疗的PFS分别为6.2个月和5.6个月（AO.11）;两组34级不良事件发生率的差异无统计学意义。该研究结果进一步奠定了贝伐珠单抗联合FOLFoXlRl在一线姑息治疗中的地位45678。目前，folfoxiri化疗联合贝伐珠单抗方案已经被nccn和csco等多个指南推荐为晚期结直肠癌患者的标准一线治疗。因此，对于一般情况良好的转移性结直肠癌患者，可以采用一线FoLFoXIRI+贝伐珠单抗姑息治疗、序贯维持、治疗进展后，再引入FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的策略。值得注意的是，对于欣夕8伙尸野生型的转移性左半结肠癌，NCCN指南推荐抗表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptorzEGFR）单抗联合两药化疗作为一线治疗方案，而Folfoxiri联合抗egfr药物是否可以作为左半野生型转移性结直肠癌的一线姑息治疗策略，尚无足够临床数据。4.特殊人群的治疗推荐：晚期结直肠癌患者尸突变检测至关重要。诸多研究报道,BRAF基因突变位点中V600E最为常见也有5%12%的转移性结直肠癌患者基因检测提示BRAFV6U0E突变，BRAFV6。OE突变常提示预后不良或疾病进展迅速【io，”】。在TRIBE研究的一项亚组分析中，BRAF突变的转移性结直肠癌患者一组采用FoLFOXIRI+贝伐珠单抗方案（16例），一组采用FoLFIR1+贝伐珠单抗（12例），两组的中位PFS和中位OS分别为7.5个月比5.5个月和19.0个月比10.7个月【。因此,对于8/?/尸v6ooe突变的结直肠癌患者，Folfoxiri联合贝伐珠单抗比其他化疗方案更有效。鉴于此，NCCN指南建议8次尸V600E突变、美国东部肿瘤协作组体力状况评分（EasternCollaborativeOncologyGroupzECOG）评分01分的结直肠癌患者一线治疗使用Folfoxiri联合贝伐珠单抗。（二）在转化治疗中的应用1 .专家意见：初始不可切除、但仅有肝或（和）肺转移或（和）可局部处理的淋巴结转移的MSS/pMMR的转移性结直肠癌，且其ECOG体力状况评分01分（70周岁）或0分（7175周岁）,推荐CmFoLFOXIRI+贝伐珠单抗方案作为转化治疗的选择。其中依98次尸野生型左半结直肠癌患者推荐CmFoLFOXlR1+抗EGFR单抗（西妥昔单抗）方案作为转化治疗的选择。2 .疗程：CmFOLFOXIRI+靶向治疗转化治疗，每4周期进行影像学评估，经多学科团队（multidisciplinaryteam,MDT）讨论是否可以接受包括原发灶和转移灶在内的根治性/损毁性局部治疗（例如：手术、热消融、立体定向放疗等）；选择合适时机及时予以手术，达到根治性手术切除的患者，术后可采用靶向药物联合FOLFOX的治疗方案，总时长为6个月的围手术期化疗土靶向治疗（使用贝伐珠单抗者，术前停药6周，术后停药68周）；对于接受转化治疗超过12个疗程，MDT评估仍无法接受以根治性为目的的手术土其他局部治疗的患者，建议进入维持治疗（5-FU/LV或卡培他滨土靶向治疗）。3 .说明：在结直肠癌患者中，肝转移极为常见，约50%的患者在病程中会出现肝转移，是其死亡的主要原因之一1引。目前,NCCN指南将结直肠癌肝转移划分为初始可切除和初始不可切除，此类患者需经MDT讨论进行评估分类。潜在可切除肝转移是指由于肝转移病灶与肝脏重要结构关系密切，无法获得满意的手术切缘，或转移灶切除后不能保留足够的肝脏，通过化疗使肿瘤退缩从而转化为可局部治疗的一类情况。在初始不可切除的转移性结直肠癌中，folfoxiri方案对比FOLFIRI/FOLFOX方案可相对提高肿瘤切除率心向乙&卬叫METHEP研究纳入125例初始不可切除或潜在可切除的结直肠癌肝转移患者，结果显示，与标准的两药化疗相比，folfirinox显示出更高的有效率，转化率高达67%口支一项多个国家的二期随机对照研究（OLIVIA研究）纳入既往未经治疗、初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，结果显示，试验组（Folfoxiri联合贝伐珠单抗）的ORR显著高于对照组（mF0LF0X6联合贝伐珠单抗）（81%比62%）,RO切除率分别为49%和23%,总体手术切除率分别为61%和49%,中位PFS分别为18.6个月和11.5个月试验组毒性虽高于对照组,但整体可控"I。对于初夕夕?/尸野生型患者，意大利一项二期研究（POCHER研究）显示，西妥昔单抗联合Folfoxiri治疗初始不可切除的结直肠癌肝转移患者的Ro切除率可达60%061.FOCULM研究是一项多中心、前瞻性的双臂非随机对照的二期临床试验在中国6家中心共入组101例ECOG体力状况评分01分的/?/夕夕M尸野生型、初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，头对头比较了CmFOLFOXIRI方案联合西妥昔单抗与CmFOLFOXIRI单纯化疗的有效率，结果显示，联合靶向组达到无瘤状态(noevidenceofdisease,NED)的比率明显高于单纯化疗组(70.1%比41.2%,AO.005);同时联合靶向组可显著提高ORR(95.5%比76.5%,P=0.00);在PFS和OS方面，联合靶向组也显示出改善的趋势，且两组之间34级不良事件发生率相当;此外，CmFOLFOXIRI对肝脏的不良事件报道中，3级以上丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高的发生率，联合靶向组高于单纯化疗组(7.5%比5.9%,P=0.005)；8例患者接受了RO切除联合消融，18例患者接受了单纯肝转移瘤消融治疗，无明显不良事件的报道“I。德国一项前瞻性、随机、多中心的二期研究(VOLFI研究)显示，对于ECOG体力状况评分01分的欣S野生型转移性结直肠癌，试验组(Folfoxiri联合帕尼单抗)较对照组(Folfoxiri)具有更高的ORR(85.7%比54.5%,P=0.0013),且二次切除率更高；进一步分析发现，肿瘤反应率与肿瘤左右半位置有关，试验组中左右半的ORR分别为90.6%和60.0%(P=0.0288),而在对照组中，左右半间ORR的差异无统计学意义；止匕外，在左半结直肠癌中，试验组和对照组的ORR分别为90.6%和60.0%(照0.0039),而右半结肠癌中,两组ORR的差异无统计学意义口叫因此，对于欣S野生型的左半转移性结直肠癌患者，Folfoxiri联合抗EGFR治疗可以获得更高的ORR和RO切除率,适合体力状况评分好、且亟需肿瘤退缩争取转化机会的患者116,17,19,20,21,22。(三)改良三药方案在新辅助治疗中的应用1 .专家意见：对于局部晚期(cT34或N2)直肠癌患者，且其ECOG体力状况评分01分(70周岁)或0分(7175周岁)，推荐CmFOLFOXIRI方案作为新辅助治疗的选择，通过强烈方案以达到肿瘤退缩的效果。2 .疗程：术前新辅助CmFOLFOXIRI方案46周期，通过盆腔增强MRI评估肿瘤退缩情况,各中心根据MDT讨论和经验选择后续同步放化疗治疗。3 .说明：新辅助治疗有助于局部肿瘤退缩以保证肿瘤R。切除，并减少微小转移灶以降低肿瘤复发风险，提高保肛率改善患者生活质量12叫高强度的FOLFOXIRl方案新辅助化疗有望在实现肿瘤降期、降低术后复发风险的同时，提高手术安全性和术后生活质量。FORTUNE研究是一项单臂二期临床试验，旨在评估术前CmFOLFoXIRI+选择性放疗在局部晚期直肠癌的疗效。该研究共纳入106例局部晚期直肠癌患者，术前应用CmFOLFOXIRI化疗46周期,根据退缩情况选择性放疗,病理完全缓解率(pathologiccompleteresponse,pCR)达20.4%(21/103),肿瘤降期率(ypTo2N0Mo)达42.7%(44/103),总体化疗耐受性良好；CmFOLFOXIRI化疗后共有12例患者进行了长程放化疗,pCR率为41.7%(5/12);92例未接受长程放化疗者(包括2例化疗+短程放疗)的pCR率为17.4%(16/92)阳。这一研究成果被NCCN指南引用和采纳2叫美国临床肿瘤协会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)2020年会报道了一项mFOLFOXIRI±放疗在局部晚期直肠癌治疗的多中心三期研究(PRODIGE23研究)结果。该研究共入组461例直肠癌患者(cT3-4N×Mo),试验组给予6周期mFOLFIRINOX化疗后再进行长程放化疗，TME术后进行6周期mF0LF0X6(奥沙利eS+5-FU/LV)化疗;对照组仅行术前放化疗，TME术后行12周期mF0LF0X6化疗。初步结果显示,试验组较对照组pCR率(27.8%比12.1%/<0.001)、3年无病生存率(75.7%比68.5%,P=0,034)和3年无转移生存率(78.8%比71.7%,=0.017)均有显著提高，两组耐受性皆良好26】。因此，FOLFOXlRl三药新辅助化疗+选择性同步放化疗对于局部晚期的直肠癌患者不失为一个有效且安全的治疗策略24,26,27,28。目前,2020年版NCCN指南推荐cT4N+的局部晚期直肠癌可考虑单纯Folfoxiri三药新辅助化疗1216周后再进行放化疗内】。暂无Folfoxiri三药方案在结肠癌新辅助治疗中的数据报道。二、改良三药方案的用法与剂量1 .CmFOLFOXIRl方案：奥沙利粕85mgm2静脉滴注120min,第1天；伊立替康150-165mgm2静脉滴注90min,第1天；亚叶酸400mgm2静脉滴注120min,第1天；5-FU2400-2800mg/rrP持续静脉滴注46-48h;每2周重复。2 .靶向药物：贝伐珠单抗5mg/kg,首次静脉滴注90min,之后静脉滴注3060min,第1天，每2周重复;西妥昔单抗500mgm,首次静脉滴注120min,之后静脉滴注60min,第1天，每2周重复。由于亚洲人群对比欧洲人群耐受性较差，在我国甚至整个亚洲区域，标准Folfoxiri方案在结直肠癌的临床应用中受到限制。2012年日本的一项一期剂量探索试验结果显示，在晚期结直肠癌日本患者中Folfoxiri的最大耐受剂量为伊立替康165mg/nA奥沙利粕85mgr112和5-FU2400mgm2;FOLFoXlRI的推荐剂量为伊立替康150mgm2,奥沙利粕85mgm2,5-FU2400mgm2t29在9例可评估患者中，ORR可达89%,总体毒性安全可控。在国内，邓艳红教授团队基于中国人群特点、3个化疗药物的作用机制特点和前期研究数据，认为的类是剂量依赖型药物,剂量不宜调整，而5-FU的范围较广取低值，伊立替康的毒性部分与5-FU重叠，因此建议20%的剂量下调，形成了中国的改良三药CmFOLFOXIRI方案，将原方案中的伊立替康由180mgr2减少至150165mgm2z5-FU由3200mgm2减少至2400-2800mgm2该中心的一项回顾性研究共纳入113例局部晚期和199例转移性结直肠癌患者，使用中国改良版CmFoLFOXIRI+靶向治疗（贝伐珠单抗或西妥昔单抗）方案，对其中177例进行了初步疗效评估疾病控制艇diseasecontrolrate,DCR）达93.8%,ORR达63.8%,部分缓解率（partialresponse,PR）达61.6%;3级以上粒细胞缺乏、疲劳及贫血发生率分别为22.1%J1.2%和8.9%,严重不良事件（粒缺性发热、肠穿孔）发生率为6.4%【3叫之后，FORTUNE和FOCULM研究进一步验证了降低剂量有利于临床毒性管理1724。中国改良版CmFoLFOXlRI化疗方案不良反应发生率均显著低于TRIBE、OLIVIA等研究报道，而在有效率方面相当，因此，中国改良版CmFOLFOXIRI方案是适合中国人群特征的。目前，TRIBE-C（NCT04230187）研究正在进行，旨在评估针对晚期结直肠癌中国版的CmFoLFOXlRl联合贝伐珠单抗对比传统mF0LF0X6联合贝伐珠单抗是否进一步提高疗效并且安全可行，进而推动CmFOLFOXIRI方案在我国结直肠癌治疗领域的临床广泛应用。=不良反应管理经剂量改良后，CmFOLFOXIRI用于中国结直肠癌人群治疗的不良反应可控，安全性良好，其中常见的3级及以上不良事件主要包括中性粒细胞减少、腹泻和乏力。TRIBE-2研究中采用FoLFOXlRl方案的药物剂量强度过高,在不良事件方面，一线治疗期间Folfoxiri组最常见的34级不良事件是腹泻（17%）和中性粒细胞减少（50%）【6】。而采用CmFOLFOXIRI在我国结直肠癌人群中的34级中性粒细胞减少发生率为42.5%,腹泻、乏力以及恶心呕吐发生率分别仅为2%、3.8%和8.5%,较标准剂量Folfoxiri方案的不良反应发生率明显降低，患者化疗的完成率也得到有效提高【24,30。此外，CmFOLFOXIRI联合靶向治疗较单纯CmFOLFOXIRI方案常见不良反应发生率未出现显著增高。在FOCULM研究中，CmFOLFOXIRl联合西妥昔单抗相较于单纯CmFOLFOXIRIz除座疮样皮疹发生率明显增高外(55.2%比5.9%,P<0.001),其他不良事件发生率均未显著增高。CrnFoLFoXlRl三药联合方案在临床应用中建议初始评估患界风险,对不良反应及时识别和处理此外,伊立替康的活性形式为SN38,肝和肠内的代谢醐UGTlAl可醛酸化SN38从而减少不良反应】研究证实.UGTlAl*28及UGTlA/*6Lj伊立替康导致化疗相关性腹泻及中性粒细胞减少有关322015年,美国FDA把UG77A*28的基因多态性作为评价伊立替康致毒风险的预测因索亚洲人群中，UGrlAI*28基因突变频率较低,而UCT74/*6的突变频率更高u因此,临床上可在伊立替康化疗前检测UG774/,指导用药.根据不同的基因类型可以选择药物剂代减后或者停用尽管剂量改良后，CmF()LFOXlRl方案不良反应发生率可控,但仍较FOLFOX/FOLFIRI两药方案明显增加,治疗期间应严密关注患者不良反应根据患界上一治疗周期给药后不良反应的严值程度分级(NCICTCAE第5版)和持续时间进行相应药物的剂量调整，见表1。尤其要关注乏力、中性粒细胞减少、腹泻、肠梗阻、肠穿孔等不良事件，见表2四、小结FOLFOXlRI方案从晚期结直肠癌姑息治疗逐渐走向局部晚期宜肠癌新辅助治疗,其在结直肠癌领域的应用不断向前推进，让越来越多的结直肠癌患者获益同时.CmFOLFoXIRl通过减少伊立替康和5-FU的剂量,提高了中国人群的耐受性.适合在中国人群推广使用，以期最终改善中国患者的疗效当然，未来还需要更多的研究将CmFOLFOXIRI方案应用得更加精准化和个体化，既提高疗效又避免过度治疗。表1中国改良版CmFOLFOXIRI方案常见不良反应的药物剂量调整严重程度分级伊立替康奥沙利钳氟尿啕症不良事件，严重程度分级伊立替康奥沙利钳氟尿啕症中性粒细胞减少4级减量20%减量20%原剂量发蝌中性m三减少3级或以上减量20%减量20%原剂量血小板减少3级或以上减量20%减量20%原剂量丙氨酸氨基转移酶3级或以上减量20%减量20%原剂量天冬氨酸氨基转移酶3级或以上减量20%减量20%原剂量血清总胆红素3级或以上减量20%减量20%原剂量腹泻3级减量20%原剂量减量20%腹泻4级减量40%原剂量减量40%口腔黏膜炎3级减量20%原剂量减量20%口腔黏膜炎4级减量20%原剂量减量40%心肌梗塞3级或以上原剂量原剂量停药注：a不良事件严重程度分级依据不良事件评价标准（NCICTCAE第5版）；不良事件严重程度虽然未达到减量标准，但到规定下一治疗周期开始给药时间仍未符合给药标准，并反复出现两次及以上者，应针对相应药物按照上述要求减量；减量2次者，予以停药。本表中的原计量指前次化疗的给药剂量，均在前次给药剂量基础上减量表2需特别关注的不良反应的管理策略3级以上发不良生率（%）推荐意见反应24,30中性22.2-42.5治疗前评估患者骨髓造血功能，评估患者基线粒细胞水平胞减粒细推荐预防性应用非格司亭（G-CSF）或沙格司亭（GM-CSF）除骨髓抑制外，关注患者是否存在脾大、脾功能亢进情况，必要时行脾脏局3级以上发不良生率（%）推荐意见反应24,30少部处理出现4级以上不良反应需进行化疗药物剂量调整出现粒缺性发热，需进行剂量调整，且应用抗生素抗感染治疗腹泻26早发性腹泻：一般在用药当日出现，主要伴随表现有痉挛性腹痛，流泪、出汗、唾液增多，甚至出现低血压、头晕视力模棚等，严重者可予阿托品0.25mg皮下注射，同时对症补液治疗迟发性腹泻：剂量限制性毒性,一般在用药24h后出现,发生率达80%90%,其中严重者占39%0中位发生时间为用药后第5天，平均持续4d,严重者可致死。可口服洛哌丁胺（易蒙停），首剂4mg,以后2mg,每2h一次，至少12h,直到末次水样便后继续用药12h,一般用药时间不超过48ho若48h后仍有腹泻,应立即就诊出现3级以上腹泻,需进行化疗药物剂量调整乏力3.8-11.2治疗前评估患者营养状况，积极调整治疗期间加用营养支持治疗加强健康研究肠梗2.9-4.8治疗前评估原发肿瘤大小和梗阻风险，必要时使用缓泻剂保持排粪通畅阻治疗期间注意止呕药物的使用,高梗阻风险患者不推荐长效5-羟色胺拮抗剂发现排粪困难及时处理不良反应3级以上发生率（）24,30推荐意见加强饮食指导治疗过程中出现肠梗阻，若内科保守治疗无效，可考虑预防性造口手术肠穿2.2治疗前评估原发肿瘤大小和穿孔风险，保持排粪通畅孔治疗期间一旦出现穿孔即时评估手术，并予最佳支持治疗