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最新：甲氨蝶岭治疗免疫相关性皮肤病专家共识摘要甲氨蝶岭是治疗免疫相关性皮肤病的常用药物。为规范甲氨蝶畛在免疫相关性皮肤病治疗中的应用，中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫病专业委员会以国内外甲氨蝶岭的研究成果为基础，组织国内皮肤病专家共同讨论制定了本共识。主要内容包括甲氨蝶岭的作用机制，在银屑病、结缔组织病、自身免疫性大疱病、血管炎及皮肤T细胞淋巴瘤的治疗应用，不良反应及使用中注意事项，以及甲氨蝶岭在特殊人群的应用。甲氨蝶岭(Methotrexate,MTX)是最早用于临床并取得成功的叶酸拮抗剂，除对白血病和实体肿瘤有很好的疗效外，在皮肤科和风湿科也广泛应用。早在1971年，MTX就被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗银屑病，是银屑病传统系统治疗的首选药物。除此之外，MTX还广泛用于皮肤科很多疾病包括结缔组织病、免疫性疱病及各类血管炎、皮肤T细胞淋巴瘤等的治疗。为规范MTX在免疫相关性皮肤病治疗中的应用,中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫病专业委员会以国内外MTX的研究成果为基础，组织国内皮肤病专家共同讨论制定了本共识。需注意的是，目前MTX药品说明书的适应证仅适用于各型白血病、淋巴瘤及其他实体肿瘤，皮肤科疾病仅限于银屑病和蕈样肉芽肿，在其他皮肤疾病的应用均属于超说明书用药。一、作用机制(一)药理作用MTX是一种代谢拮抗剂，MTX进入细胞后,形成多聚谷氨酸化MTX(methotrexatepolyglutamate,MTX-PGMTX-PG是二氢叶酸还原酶抑制剂，通过抑制二氢叶酸转变成四氢叶酸，使胸腺哪咤核甘酸和瞟吟核昔酸的合成受阻，抑制DNA.RNA及蛋白质的合成,从而抑制细胞增殖及诱导凋亡。MTX-PG还可通过不同的途径抑制胸甘酸合成酶、氨基咪嘤氨甲酰基转移酶等口,抑制炎症细胞的增殖，提高腺甘水平以减少致炎因子如肿瘤坏死因子(TNF-l白细胞介素1、白细胞介素6的产生，达到抗炎作用。近期研究发现，MTX通过诱导T细胞凋亡，抑制淋巴细胞增殖，抑制中性粒细胞趋化、黏附和减少血清免疫球蛋白浓度达到免疫抑制及抗炎等作用。低剂量MTX能够抑制抗原提呈细胞的功能，降低致炎因子的分泌，维持免疫内环境。此外，MTX能够降低基质金属蛋白酶和蛋白水解酶的活性，并能抑制滑膜细胞的增生和致炎因子的产生2。(二)药代动力学1 .吸收：可口服或静脉、肌内及皮下注射，胃肠道吸收迅速，当口服剂量30mgm2时，吸收良好，12h血药浓度达最高峰，肌内注射后达峰时间为0.51h3o与食物同服尤其是奶制品可降低儿童体内生物利用度，成人不受影响。2 .分布：血浆蛋白结合率50%4z药物活性形式是血浆中未结合的游离部分，很少透过血脑屏障，除脑组织外，全身分布良好，并且可分布在体内第三间隙积蓄的体液中，如胸腔液、腹腔液或滑膜液。3 .代谢：部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾(约40%90%)排泄,大多以原形药排出；约10%通过胆汁排泄，少量MTX及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中,可长达数月。4 .特殊情况下的药代动力学：(1)个体差异：MTX的代谢和消除具有显著的个体差异。药物基因组学研究发现，影响叶酸代谢的甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)和还原叶酸载体的基因多态性与大剂量MTX的药动学、毒性反应和无事件生存率密切相关，MTHFR677TT基因型患者与677CC型相比，MTX半衰期和血药浓度-时间曲线下面积增加，药物清除率下降，毒性反应较高，无事件生存率下降；而还原叶酸载体突变型患者的无事件生存率明显优于野生型患者。(2)白蛋白水平低：当患者白蛋白水平低时，大剂量应用MTX易发生毒性反应，建议给药前常规检测患者白蛋白水平。二、适应证及用法用量(一)银屑病MTX是目前治疗银屑病最重要的传统药物之一对各型银屑病均具有较好的疗效6。用于银屑病的治疗已有将近50年的历史7。针对中重度斑块状银屑病的随机研究发现,MTX治疗斑块状银屑病的银屑病面积和严重程度指数(PASI)缓解75%(PASI75)可达50%60%,约30%出现不同程度的不良反应，常为消化道症状,但也包括肝毒性、骨髓抑制等7,8,9。中重度斑块状银屑病、关节病型、红皮病型、脓疱型银屑病以及严重影响生活质量的轻症银屑病均为MTX的适应证10,MTX对严重的银屑病甲也有一定疗效11,12。1 .点滴状银屑病：以外用药和光疗为主，不主张系统药物治疗。对于顽固难治的病例，可以小剂量MTX联合光疗,一般剂量为7.515mg周。2 .斑块状银屑病：MTX可作为中重度斑块状银屑病的一线治疗,证据等级2.推荐强度B;或病情严重程度未达到中重度标准，但疾病严重影响患者的身心健康，甚至导致焦虑、抑郁状态；斑块状银屑病皮疹受累面积较小，但对外用药治疗反应抵抗；头皮、面部、手、足、皱褶部（反向性银屑病）13、甲等特殊部位受累；剧烈瘙痒、烧灼感等症状严重者，均可系统应用MTX治疗。虽然MTX的临床疗效与剂量相关,但为降低MTX引起急性骨髓抑制的风险,对于稳定期斑块状银屑病，建议起始剂量2.5-7.5mg周，可单次口服或分3次间隔12h口服，每24周增加2.5mg,逐渐增加到1525mg周。病情控制后至少维持治疗12个月再逐渐减量每4周减2.5mg,直至最小维持量。对于需要迅速控制病情的急性期患者，也可在严密监测血常规、肝肾功能的情况下，以1015mg周开始用药。病情复发时可再增加至治疗剂量。对于胃肠道不能耐受或不宜口服者，可皮下注射、肌内注射或静脉注射，注射给药的生物利用度优于口服给药14。3 .关节病型银屑病：对于有明确活动性关节受累尤其是中度重度的关节病型银屑病患者，选择生物制剂治疗的越来越多，但到目前为止，MTX仍可作为关节病型银屑病的一线选择7,证据等级2,推荐强度BoMTX是常用的改善病情的抗风湿药（DMARD）,临床显示对关节病型银屑病治疗有效，特别是对于外周关节炎可与非苗体抗炎药（DSAID）联合使用。也可与柳氮磺胺口比咤或TNF-。精抗剂联合应用。4 .红皮病型银屑病：由于MTX和维A酸类药物起效相对较慢,对于病情比较稳定的红皮病型银屑病可以将MTX作为首选用药15,证据等级2,推荐强度Co对于急性、重症不稳定型红皮病型银屑病，环抱素和英夫利西单抗等生物制剂为一线药物。5 .脓疱型银屑病：泛发性脓疱型银屑病（GPP）包括急性GPPs环状型GPPx发疹型GPP及GPP的局限型；局限，性脓疱型银屑病包括掌跖脓疱病和连续性肢端皮炎。急性GPP通常起病急，病情重，MTX（证据等级2,推荐强度C1X阿维A、环抱素、英夫利西单抗均可作为一线治疗药物16,但单独应用MTX起效较慢，可首选阿维A,也可选用起效更快的英夫利西单抗、环抱素作为初始用药，病情稳定后转换为单独使用MTX或阿维Ao目前也有其他生物制剂用于脓疱型银屑病的治疗。其他类型的GPP可首选MTX治疗。局限性脓疱型银屑病可首选外用药及局部光疗，局部治疗无法控制病情时，也可选用MTX系统治疗，应用剂量为7.515mg周，但对于掌跖脓疱病，不作为一线药物。另外，MTX联合糖皮质激素（以下简称激素维生素D3衍生物等各种外用药可提高疗效。MTX可联合紫外线光疗如PUVAxUVB治疗斑块状银屑病（证据等级2,推荐强度B）,但会增加光毒性风险。MTX与维A酸类药物合用可增加部分疗效，但会增加肝毒性风险，故建议谨慎联合使用，并严密监测肝功能。MTX虽可联合环抱素应用，但会增加免疫抑制的风险，T殳不推荐使用17/8。MTX可与迄今为止大多数生物制剂联合使用，如与依那西普等联合可提高疗效，与英夫利西等联合可减少抗药物抗体（ADA）的产生，但尚缺乏大样本的临床研究证据7/9。（二）结缔组织病1 .皮肤型红斑狼疮（CLE）:主要在常规药物疗效不佳时应用，作为三线药物，证据等级2÷,推荐强度UMTX推荐顿服，1015mg周20。对于发生炎性关节炎患者，推荐7.5-20mg周。MTX可联合环抱素治疗难治性CLE（证据等级3,推荐强度D）,口服MTX起始量为22.530mg,在215个月内逐渐减量至7.510mg,环泡素起始量为3mgkg-1d-1,1336个月内逐渐减量至停药21。2 .系统性红斑狼疮(SLE):中度SLE患者推荐使用激素联用羟氯瞳治疗，对于治疗反应差或激素减量困难的患者推荐加用MTX等免疫抑制剂，但应避免在妊娠期使用，证据等级2+,推荐强度BoMTX多用于轻中度非肾脏受累的SLE患者，在改善SLE患者皮肤、关节炎症和整体情况方面具有较好的效果22,23。3 .肌炎和皮肌炎(PM/DM):对病情严重或单用激素疗效不佳的PM/DM患者，建议联合使用MTX等免疫抑制剂，联合用药对于改善肌力、降低肌酶水平、加速激素减量均有积极作用24,证据等级2+,推荐强度BoMTX作为激素助减剂，可减少激素的累积剂量，降低激素引起并发症风险，推荐在开始激素治疗时即加用MTX0对于存在激素禁忌证的患者，MTX可作为一线治疗药物。初始剂量通常为1015mg周，顿服,如治疗23个月后患者对较低剂量治疗效果不明显，可以2.5mg周的增量缓慢递增至25mg周，同时补充叶酸5mgdo泼尼松联合MTX或环抱素治疗新发青少年皮肌炎时，MTX用量一般为每周1520mgm2,在用药第6个月及2年时，联合组均比单独应用泼尼松组的临床缓解时间更长，疗效更加显著，泼尼松减量至停药的时间缩短,但不良反应发生率较单用泼尼松组增加，且泼尼松联合环抱素不良反应更显著，但均未出现严重的不良反应25,证据等级1+,推荐强度Ao泼尼松联合MTX治疗DM过程中，当泼尼松减量，在泼尼松10mg/d的情况下病情复发、加重时，应考虑为难治性DM,需要调整治疗方案，如使用静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗或霉酚酸酯等。4 .系统性硬化症（SSC）:MTX可用于治疗早期弥漫性SSc的皮肤损害26,27,证据等级1+,推荐强度A0推荐MTX用于治疗进展期SSc皮损,口服或肌肉注射1015mg周，疗程1年，可改善SSc相关的皮肤病变进展，但对SSc内脏受累无明确效果。（三）自身免疫性大疱病自1960-1970年代，MTX就开始用于治疗自身免疫性大疱病，但近年制定的国际指南中推荐等级不高，如英国皮肤科学会天疱疮治疗指南中，MTX治疗寻常型天疱疮的推荐强度为D,证据等级为3,MTX在该指南和欧洲天疱疮指南中均被列为三线治疗药物28,29。其原因主要是早期的使用剂量过大（125420mg周），造成了较高的死亡率。这一不良结果导致后期缺乏高水平的随机对照研究以证实该药的有效性和安全性30。MTX服药方便、兼顾经济和相对安全性，成为我国辅助激素治疗的首选免疫抑制剂之一。首选药物是激素，MTX对于辅助控制病情、减少激素累积剂量有明确的作用31,32,国内的推荐等级较高33,但由于缺乏高水平的对照研究，证据等级为3。对中重度患者在给予规范激素治疗的同时口服10mg周，间隔12h分服或顿服，并在1周后根据血象和肝肾功能的状况，酌情加量至15mg周，不宜超过20mg周；体重和病情较轻的，可维持10mg周的剂量，定期监测不良反应34。在单独使用激素的疾病维持阶段，如果病情出现波动，也可使用MTX控制病情35。由于该药起效较慢，通常在23周后才能达到较好的效果。联合使用MTX,激素的减量可适当加快。天疱疮的治疗常需35年，而MTX累积剂量1.5g是肝纤维化的高危因素，故在临床使用中，如病情稳定，可以采用间断服用的办法，如连服8周，停用8周，以此反复，按4年的治疗周期，可基本控制累积剂量不超过1.5g。2 .大疱性类天疱疮：类天疱疮通常病情较轻，治疗手段较多，多数情况下可通过四环素类药物联合中小剂量激素或外用疗法控制病情，对于一些顽固性患者，MTX也可以作为首选的辅助药物之一36,37,证据等级3考虑到类天疱疮受累患者人群年龄较大、合并的基础疾病较多，通常使用10mg周,对于病情极其顽固的中青年患者，也可根据病情加量至15mg周，治疗时机同天疱疮38。3 .其他类型的自身免疫性大疱病：获得性大疱性表皮松解症使用MTX的方法同大疱性类天疱疮。IgA介导的疱病如IgA天疱疮、线状IgA大疱性皮病、疱疹样皮炎等都有相对特效的非激素治疗方案，故一般无须使用MTX治疗，在极特殊的顽固病例中可尝试使用，方法同大疱性类天疱疮。对于伴有恶性肿瘤的副肿瘤性天疱疮，不宜使用MTXo（四）血管炎1 .变应性皮肤血管炎：是累及毛细血管、微动静脉的小血管坏死性（白细胞碎裂性）血管炎，是皮肤科最常见的血管炎。本病具有自限性，对于轻症患者可采用一般对症治疗，系统累及和皮肤溃疡时常用激素治疗。当存在广泛和/或复发性皮肤受累、伴有持续性和/或顽固性病变、溃疡和/或结节进展、严重系统受累，或激素、氨苯飒、非笛体类抗炎药等治疗无效时，可以使用MTX治疗，推荐剂量为5-20mg周39,证据等级I-,推荐强度Bo2 .结节性多动脉炎:为侵犯小、中等大肌性动脉（主要为中等大动脉）的节段性坏死性血管炎，多数合并系统受累，20%25%的患者仅有皮肤表现。对于轻度系统型结节性多动脉炎和皮肤型结节性多动脉炎，激素为一线治疗方案，MTX可用于激素治疗不成功、激素减量失败或者无法接受激素不良反应的患者，推荐剂量为2025mg周，证据等级2÷,推荐强度Co也有研究表明J5mg周的小剂量MTX对激素依赖性皮肤型结节型动脉炎治疗有效，证据等级3,推荐强度Do3 .Wegener肉芽肿病：是由泛发性系统性小血管坏死性血管炎、上下呼吸道坏死性肉芽肿和微免疫坏死性肾小球肾炎组成的三联征。累及多系统的Wegener肉芽肿病治疗方法可分为两个阶段，首先是基于激素和环磷酰胺或在某些情况下使用利妥昔单抗的联合诱导缓解疗法，然后是长期维持治疗，降低复发风险及减少不良反应。MTX可用于环磷酰胺诱导治疗后的维持治疗，每周0.3mg/kg,可口服或皮下注射，最高25mg周,风险低于环磷酰胺。对于早期局限性Wegener肉芽肿病且不危及生命时,可以首选激素治疗，超过50%的患者可得到缓解，当病情反复发作或造成局部侵蚀，或演变为系统性受累时，也可联合MTX治疗40,证据等级1÷,推荐强度Bo但在病情广泛及肺部受累的患者中效果差且当MTX有效时治疗需持续数年,有研究显示，治疗18个月时停药的复发率达69.5%41o4 .白塞病：累及多系统，是口腔阿弗他溃疡、外生殖器溃疡和虹膜炎三联征，可并发无炎症性肠病、滑膜炎、后葡萄膜炎等。MTX可应用于激素疗效差、无效或病情严重的白塞病患者，且在神经白塞病中效果较为显著42。低剂量7.5mg周MTX可用于激素治疗无效及反复发作的白塞病43,证据等级3,推荐强度D。低剂量MTX对神经白塞病也有较好的疗效，对慢性神经白塞病推荐剂量为7.5-12.5mg周，进行期可达12.525mg周44,45,证据等级2+,推荐强度Co5 .坏疽性脓皮病：是以嗜中性粒细胞浸润性为主的皮肤病，存在中性粒细胞趋化性及反应性增强，MTX可减少嗜中性粒细胞趋化性46。激素为坏疽性脓皮病的一线治疗药物，MTX常用于激素治疗无效时或与激素联合使用，有助于激素的减量，此外MTX对合并炎症性肠病及关节炎的患者有效，推荐剂量为10-20mg周，最大剂量为25mg周47,48,证据等级1+,推荐强度Be(五)皮肤T细胞淋巴瘤蕈样肉芽肿(mycosisfungoides,MF)是原发性皮肤T细胞淋巴瘤中最常见类型。S爸Zary综合征(Sezarysyndrome,SS)是皮肤T细胞淋巴瘤的侵袭，性亚型。根据MF病情分期、患者年龄及全身情况制定治疗方案，早期主张局部治疗及光疗，MTX主要用于11B-IV期MF,可单药或联合其他全身性疗法。MTX同样可单药或联合其他全身性疗法治疗SS,美国FDA已批准MTX用于治疗SS0MTX可联用贝沙罗汀治疗IA-HB期MF,采用贝沙罗汀150mg/d（范围75300mg/d）和MTX15mg周（范围530mg周）,约6.5个月可达到完全缓解49,证据等级2+,推荐强度Co斑片三块和肿瘤期MF可小剂量口服或静脉用MTX,平均25mg周最大量50mg周50,证据等级2+,推荐强度CoMTX联合干扰素可治疗进展期MF和SS,每2周1次MTXlomgm2和每周3次干扰素900万单位，作为诱导治疗，6或12个月后评估患者病情,如患者达到完全缓解，贝!J停用MTX,。干扰素维持治疗；如6个月时仅部分缓解,则继续联合用药，12个月时未达到完全缓解,则更换其他治疗方案51,证据等级2+÷,推荐强度Bo三、不良反应及注意事项（）不良反应MTX最常见的不良反应是胃肠道反应和肝酶升高最严重的不良反应是骨髓抑制，其他不良反应包括肝纤维化、肺毒性、肾毒性、神经毒性、感染风险、淋巴细胞增生性疾病的风险等。胃肠道反应主要为恶心、呕吐、口唇糜烂、溃疡、口腔炎、咽炎、消化道溃疡及腹泻，可通过补充叶酸、调整给药方法和对症处理得到缓解，如果症状持续不缓解需要降低MTX剂量甚至停药。骨髓抑制主要表现为白细胞下降，严重时可出现全血细胞减少、皮肤或内脏出血。大剂量或长期用药可引起肝毒性,包括转氨酶升高、肝脏纤维化及肝硬化。肾毒性、肺毒性和神经毒性均罕见。有报道可导致淋巴瘤，但无证据表明MTX可增加银屑病患者癌症的发病率。其他不良反应有脱发、发热、感染、色素沉着、性欲减退、光敏、过敏反应、表皮坏死、血管炎、骨骼异常、肢端红斑、抑郁等。（二）注意事项与治疗恶性肿瘤的高剂量MTX不同,低剂量MTX的常见不良反应极少危及生命。在极少见的MTX引起死亡的案例中，最常见的原因是继发于骨髓抑制。同时服用非留体药物以及合并其他造成脱水的疾病时，需注意MTX的剂量52;MTX与伏立康嘤合用时可能会产生严重的光敏反应。长期使用MTX的患者肝纤维化的风险可能增加尤其是合并肝病的患者。评估肝纤维化的金标准是肝活检，但是其临床意义还需进一步研究，目前不推荐肝活检作为常规监测MTX肝毒性的手段。肝功能检测对发现MTX相关的急性肝炎有益，但不足以用来监测肝纤维化，其敏感性和特异性分别是38%和83%530ID型前胶原氨基端肽（PnINP）是一种肝纤维化的血清标志物，在服用MTX治疗银屑病的患者中其诊断肝纤维化的敏感性和特异性分别是74%77%和77%85%54.英国指南建议用药前检测PnINP、肝功能，同时需注意合并脂肪肝、酒精摄入等患者的肝毒性风险，建议至少每3个月检测1次肝功能和PlnNP（检测PnINP的建议目前仅在应用MTX的银屑病患者有证据支持）52o此外可进行无创肝脏纤维化影像学检查,包括肝脏瞬时弹性超声成像、磁共振弹性成像55。肝活检病理改变为I级和口级的患者可以继续用药，11IA级患者可继续用药，6个月后再次活检，病理改变为InB和IV级的患者需停药。MTX应用中应避免与细胞毒性药物、水杨酸盐、四环素类、氯霉素、对氨基苯甲酸、磺胺类药物同时使用，以免增加肝脏毒性10。如MTX使用过量，应在24-36h静脉或口服亚叶酸钙10mgm2,每6小时1次。应在不良反应出现时及随后的1224h监测1次MTX的血清水平，血清浓度降低至108gL时可停用亚叶酸钙,同时需要大量饮水，碱化尿液10。高剂量MTX引起的急性肾损伤可予竣肽酶（glucarpidase）注射治疗56。MTX治疗过程中是否需要补充叶酸，目前存在争议。不建议补充者认为，可能会抵抗MTX的疗效,只需在发生胃肠道不良反应或早期骨髓抑制（平均红细胞体积升高）时补充。推荐者认为，补充叶酸片可以减少MTX的不良反应，且不会降低其疗效。目前，临床上在口服大剂量MTX或出现胃肠道不适时常规补充叶酸5mg/d,服用MTX的当天不服药，或MTX治疗前后24h均口服5mg叶酸片,或MTX治疗后24h口服5mg叶酸片57。孕妇和哺孚阊妇女、活动性感染（肝炎、结核、HIV感染等）、活动性消化道溃疡、严重肝功能异常、肝硬化、酗酒者、严重肺功能不全、严重贫血、白细胞或血小板减少症、严重的免疫抑制或免疫缺陷、对MTX过敏者为绝对禁忌证。老年人、备孕的男女双方、肝肾功能异常者、有肝炎病史、肥胖（体重指数30X糖尿病、充血性心力衰竭患者、有恶性肿瘤病史者、胃炎、溃疡，性肠炎、近期使用免疫抑制剂、近期接种活疫苗者均为相对禁忌证10。（三）监测内容使用MTX前必须完善血尿常规、肝肾功能、PnINP检查。建议完善尿妊娠（育龄期妇女IHIVx乙肝及丙肝抗体检查。部分专家建议，行结核菌素纯蛋白衍生物试验（PPD）或T细胞斑点检测等其他筛查以排除潜伏结核，尤其对于有感染风险者。全球银屑病基本共识声明推荐，对于计划系统使用免疫抑制剂的银屑病患者进行结核筛查10o定期复查项目：血常规、肝功能在治疗后的前3个月每月查1次，之后每23个月复查1次，如出现异常，每2周复查1次;PnINP、肾功能、尿常规每3个月复查1次。有肺部疾病史或有临床症状的患者需进行胸部X线检查10。四、特殊人群应用（一）孕妇和哺乳期妇女据美国FDA就药物对胎儿的安全性评价，MTX妊娠期用药的危险因素为X类（有肯定的人类致畸证据，孕妇和备孕的妇女禁用MTX会导致严重的妊娠并发症和胎儿先天畸形，对于有生育需要的女性患者，应在停用MTX3个月后妊娠，妊娠期禁用MTX58,证据等级4,推荐强度DoMTX可通过母乳分泌，应避免于哺学阊内使用58,证据等级4,推荐强度D。对于男性育龄期患者，525mg周剂量的MTX不会影响精子生成。但药物说明书和欧洲银屑病系统治疗S3更新版指南仍建议男性患者在孕前3个月停用MTX59,证据等级4,推荐强度Co（二）儿童目前儿童使用MTX的研究较局限。小剂量MTX可用于治疗幼年特发性关节炎、儿童红斑狼疮、儿童皮肌炎、儿童局限性硬皮病、幼年银屑病性关节炎、维A酸治疗无效的儿童GPP以及儿童重度特应性皮炎等疾病。临床具有一定的效果，且不影响生长或未来生育能力，未发现增加恶性中瘤的风险60,61,62。MTX不是儿童常规处方药物，属超适应证使用，通常剂量为7.5-12.5mgm2每周1次，每次最大量不超过25mg,可连用数月或数年。建议个体化治疗，使用最小维持剂量控制病情。MTX有助于控制幼年银屑病性关节炎的皮疹与关节症状，改善预后。MTX对于儿童皮肌炎有显著疗效,优于环磷酰胺和硫嗖瞟岭，激素联合MTX比单用激素效果更好，安全性更高。口服或皮下注射治疗儿童皮肌炎起始剂量为7.515mgr2每周1次，最大剂量25mg周60,63,证据等级1,推荐强度Bo对于可能发生残疾风险的局限性硬皮病患儿，首选MTX治疗z7.5-15mgm2每周1次，最大剂量25mg周，至少持续24月，接受超过24月MTX治疗的局限性硬皮病患儿可达到长期缓解61,62,证据等级1,推荐强度Bo小剂量MTX的不良反应在儿童中与成人类似。儿童使用MTX后如出现腹泻、呕吐，需停药直至恢复。对于出现肝功能损害，丙氨酸转氨酶高于正常值3倍以上、胆红素大于85.5molL的患儿，需停药。MTX可导致肺间质病变，因此在治疗伴发肺间质病变的儿童皮肌炎患者时，需谨慎使用。研究结果显示，小剂量MTX在儿童用药过程中是安全、有效的，出现药物性用1硬化罕见64,证据等级2,推荐强度Bo儿童使用MTX时，需检测患儿的血清学指标，包括血常规、肝肾功能、肝纤维化指标等。建议在服药前及用药后1、2、3、4、6、8周采样63,65,证据等级4,推荐强度C。同时,患儿用药期间建议补充叶酸5mgd66z证据等级1,推荐强度Ao在儿童患者中，与口服MTX比较，皮下注射自注型MTX针的不良反应更小，生物利用度更高，药物更稳定，同时能使用更大的剂量，因此，越来越多的医师推荐使用皮下注射MTXe（三）老年人目前尚缺乏关于MTX在大样本老年患者中的安全性研究。目前的研究显示，MTX对老年人的安全性较好。但老年人与年轻人相比,消化道、肺部、血液系统的不良反应发生率更高，血液系统不良反应主要包括巨红细胞症、血小板减少、白细胞减少等，消化系统主要为肝硬化、肝纤维化。其他不良反应无显著差异67。老年人肾小球滤过率低，容易在体内蓄积。因此，MTX治疗老年银屑病患者所需要的剂量相较于年轻人低68,推荐在初始阶段和维持阶段都应使用小剂量57.5mg周,同时用药期间需密切监测肾功能69。