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儿童非酒精性脂肪性肝病流行病学现状及防治进展2024摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是中国儿童最常见的肝脏疾病，且与肥胖、糖尿病、代谢综合征等疾病密切相关，严重影响儿童及青少年的生长发育和身体健康。近年来，儿童NAFLD得到了越来越多的关注。文章概述儿童NAFLD的流行病学、发病机制与诊疗现状，以期提高对疾病认识，做好儿童NAFLD的防治工作。关键词：非酒精性脂肪性肝病，儿童；肥胖；胰岛素抵抗儿童非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD）是指年龄在18周岁以下的儿童及青少年肝脏慢性脂肪变性，累及5%以上肝细胞，并除外饮酒、感染、药物、遗传代谢、营养不良等因素导致肝脏慢性脂肪沉积的临床病理综合征，是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤1。与成人基本一致，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、肝纤维化和肝硬化在美国和欧洲，约有70%儿科NAFLD患者肝活检病理提示肝纤维化，其中，15%30%的患者出现了晚期纤维化4。一项研究通过构建预测模型发现，预计2040年，全球儿童NAFLD患病率将增长至30.7%,亚洲患病率最高，可能达到49.7%5o因此，儿童NAFLD的预防和早诊早治有着非常重要的意义。1、流行病学全球儿童NAFLD患病率以每年0.26%的速度逐年升高,患病率由4.62%（2000年）增长至9.02%（2017年）。NAFLD的发病率存在种族差异。Jeffrey等对19932003年742例进行尸检的219岁人群进行回顾性分析，研究结果发现NAFLD的平均患病率为9.6%,亚洲人的患病率为102%,西班牙裔的患病率为11.8%,非西班牙裔黑人患病率为1.5%,非西班牙裔白人为8.6%o在另一项研究中表明欧洲地区患病率为2.5%7oAjay8在最近的一篇论述中也表明了这一观点。不同国家也有不同的患病率报道，美国儿童NAFLD患病率为3%11%,印度哈里亚纳邦510岁儿童NAFLD患病率为22.4%,中国儿童平均患病率为3.4%l,9o范建高教授团队最新发表的一项研究，通过给上海出生队列5周岁和8周岁随访儿童利用Fibroscan检查方法进行脂肪肝筛查（纳入848名8岁儿童，其中385名儿童有5岁时随访资料），脂肪肝患病率由5岁时的3.9%增加至8岁时的5.07%10o由于全球范围内关于儿童NAFLD的流行病学调查多为小样本研究，因此，不同研究得出的患病率具有很大差异。由于检查方法不同如超声、受控素衰减参数（CAP）、CT、MRL经皮肝活检、尸检（肝活检）等,所获得的发病率也不尽相同。一项纳入了14项研究、261714例患者（021岁）的Meta分析发现NAFLD的总体患病率为7.4%,其中，超声检出的发生率为8.77%、CAP检出的发生率为14.19%、肝活检为7.83%50儿童NAFLD的危险因素包括肥胖、青春期、性别、种族等，男孩的患病率普遍高于女孩，男孩和女孩之间的胰岛素抵抗有显著差异，在儿童期晚期到青春期的转变过程中，男性胰岛素抵抗的增加与甘油三酯浓度的增加和高密度脂蛋白胆固醇水平的降低有关本团队于2019年11至12月基于FibrOSCan检查方法,随机调查了1301名沈阳市中小学生NAFLD患病情况，研究发现该地区718岁人群NAFLD的患病率达23.83%,其中，712岁患病率为22.73%,1318岁的患病率为24.43%,男生患病率为29.12%,女生患病率为18.93%12°全球儿童超重或肥胖人群中NAFLD广泛流行，肥胖是儿童NAFLD的独立危险因素，该结论在本团队的研究中也得到了验证12。一项纳入了来自33个国家和地区的156个研究的Meta分析表明，全球儿童超重人群NAFLD总患病率为33.78%,中国患病率为42.39%;肥胖人群NAFLD总患病率为44.94%,中国患病率为53.40%13o肥胖儿童成年期肝硬化及肝癌风险显著提升，研究表明，713岁儿童中，每个年龄段的体质指数（BMl）Z-SCore每增加1个单位，成年期肝硬化的风险将升高16%,30年后肝癌风险升高20%30%14°这可能与儿童NAFLD与成人NAFLD的组织学表现差异有关。不同于成人NAFLD组织学以腺泡3区（肝小静脉）为中心的损伤或融合模式为主，儿童NAFLD以门管区（1区）为中心的损伤模式为主，弥散、明显的大泡性脂肪变、显著的门静脉及门静脉周围纤维化，往往缺乏气球样变的病理改变4。与成人相似，儿童NAFLD与其他代谢相关性疾病及一些肝外疾病密切相关。NAFLD儿童常合并高脂血症,以高甘油三酯血症最为常见15。一项队列研究纳入了494例217岁的NAFLD儿童，其中，高血压患病率为35.8%16o一项观察性多中心（n=51）的横断面研究选取了20002018年间的超重或肥胖儿童4932例，以丙氨酸转氨酶（ALT）水平划分亚组，研究表明，随着NAFLD加重，儿童糖尿病前期和糖尿病患病率明显升高(P<0.01)17o一项对105例NAFLD儿童和125例健康对照组的研究发现,患有NAFLD的儿童eGFR<90mL(min-1.73m2)的比例和微量白蛋白尿的患病率明显高于健康对照组”8o生活方式与儿童NAFLD发病密切相关，本团队以调查问卷的形式进行儿童NAFLD生活方式调查，研究发现，相较于健康儿童或青少年，患有NAFLD的儿童母亲BMI高、父亲受教育程度低、儿童缺乏运动、喜吃零食；患有NAFLD的青少年父母亲BMI高、父亲受教育程度低、父母健康知识匮乏、青少年缺乏运动、无规律早餐习惯”2。2、发病机制儿童NAFLD的发病机制目前尚不明确，受到种族、年龄、性别、生活方式、环境、遗传易感性、表观遗传学、肠道菌群、代谢状态等多因素的影响，具有很大异质性。NAFLD的发生有基因和环境因素相互作用，包括脂肪组织、肠道、肝脏等不同组织和器官间相互作用所致19。2.1 产前因素有证据表明，产妇肥胖、妊娠期代谢综合征、妊娠期糖尿病等产前因素会导致儿童NAFLD的发生2023。这是生化因素(胎儿胰岛素、脂质谱)和表观遗传修饰等多因素共同作用的结果，影响肝细胞、巨噬细胞和脂肪细胞的脂肪从头合成(DNL)、线粒体功能和氧化应激24-27o在青少年或成人时期，NAFLD的发展需要“第二次打击”得到共识，其中最重要的是高脂肪或高碳水化合物饮食形式的正能量平衡28。近期研究发现，母亲孕前BMI与婴儿肝脏和腹腔内异位脂肪沉积之间存在关联，妊娠期BMI与子代肝脏脂质积累之间也存在相关性20。这些新生儿的异位肝脂肪沉积可能的解释是，未成熟的胎儿脂肪细胞没有充分发育，无法在整个妊娠期间容纳和储存过多的脂质29。因此，在母体肥胖或妊娠期糖尿病的情况下，非酯化脂肪酸浓度可能会升高，母体脂肪的过度转移将导致胎儿异位脂肪的积累，因为胎儿无法扩大脂肪储存来缓冲胎盘脂质输送的增加30。研究表明，肥胖和妊娠期糖尿病的母亲后代脂肪肝的发病风险增加8.26倍4,31。与儿童NAFLD发病机制相关的另一个有趣的产前因素是妊娠期间宫内环境的扰动。根据“节俭表型”假说,宫内生长迟缓可导致NAFLD等代谢紊乱。变性“小于胎龄”的状态与儿童时期严重的肝脂肪（NAFLD活动评分5）显著相关32。2.2 产后因素在易感的遗传背景下，出生体重过低或过高，出生后生长过快和配方奶喂养等产后的早期暴露均会间接影响脂肪形成并破坏代谢，促进了炎症反应、脂质毒性中间体的形成以及促成NAFLD的纤维生成途径的激活，另外，肠道微生物失调可始于婴儿期早期和儿童时期，我国有关儿童NAFLD肠道菌群基因组学一项研究认为，NAFLD患儿和健康儿童的肠道菌群的物种组成丰度和基因功能存在明显差异，这可能是NAFLD的潜在发病机制33。另外，肥胖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗等常见因素也能诱发儿童NAFLD34o在肥胖的情况下，脂肪组织良好扩张的潜力是维持脂质稳态和胰岛素敏感性的基础，也是保护脂质不受脂质和炎症通量增加影响的基础，而脂质和炎症通量增加有可能促进NAFLD的发展和随后的进展。当脂肪组织扩张过程失败时，就会伴有低级别炎症，与脂肪细胞自噬和脂肪因子产生有关。这时脂肪组织向肝脏的游离脂肪酸通量增加，同时促炎细胞因子增加，导致脂肪组织中巨噬细胞的募集，刺激肿瘤坏死因子（TNF）-a、白细胞介素（IL）-6和活性氧的产生，并增加脂肪细胞的脂肪化35。在肝脏中，来自脂肪组织的游离脂肪酸和脂肪因子的联合作用增加内质网应激,从而激活库普弗细胞，引发肝脏炎症，潜在地促进NASH的发展36。这种炎症状态引发肝细胞损伤的级联反应，增加氧化应激和线粒体功能障碍，从而损害肝脏代谢能力。脂肪酸主要在肝脏中分解代谢，肝细胞将脂肪酸酯化形成的三酸甘油酯转化为低密度脂蛋白后释放，而肥胖的儿童青少年会增加脂肪酸进入肝脏的量，超过肝脏的代谢能力，从而导致大量脂肪小滴在肝脏中沉积在肝脏内堆积，引起肝脏功能障碍，促进脂肪肝的形成37。此外，游离脂肪酸也会增加炎症介质的释放与胰岛素抵抗，这些因素都会增加肝内脂肪的生成3839。在儿童时期，胰岛素抵抗的生理状态加上久坐不动的生活方式和不健康食物的摄入可能会增加肥胖，减少骨骼肌氧化脂质，并促进肝脏DNL此外，高碳水化合物饮食，特别是含有高水平果糖的饮食，可以通过增加底物供应和促进SREBPIc和ChREBP这2种转录因子的表达来增加肝脏DNL40-41o3、诊断我国2018年儿童NAFLD诊断与治疗专家共识中的临床诊断标准如下：需符合（1）（5）项，和（6）或（7）中任何一项：（1）年龄在18周岁以下，无饮酒史或折合乙醇量男性140g/周，女性70g/周;（2）除外其他可导致脂肪肝的特定病因；（3）除原发疾病临床表现外，部分患者可伴有乏力、消化不良等非特异性症状及体征；（4）可有肥胖、超重、空腹血糖升高等代谢综合征组分；（5）丙氨酸转氨醐（ALT）升高大于正常值上限的L5倍并持续升高3个月以上；（6）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断；（7）肝活检组织学改变符合脂肪肝诊断标准1。该诊断标准仍然将儿童NAFLD作为一种排他性诊断，需要排除NAFLD以外的其他肝脂肪变性原因，如遗传或代谢性疾病、感染、药物、饮酒或营养不良等。在临床实践过程中，该标准的应用常遇到阻碍，临床医师无法完全排除相关因素，需要进行过多的检测，同时缺乏对于NAFLD共存疾病的清楚认识，诊断常常不切实际，另外目前仅以排除其他疾病为基础的诊断很难进行危险分层。由于绝大部分儿童是没有饮酒史的，相比于成人，NAFLD定义的局限性更大。因此，2020年由ESlam、George教授等20位专家组成的国际脂肪肝命名小组，在达成了将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolicassociatedfattyliverdisease,MAFLD）的国际共识之后，提出了一个更适合儿童脂肪肝疾病的总体框架和基于性别年龄百分位数的脂肪性肝病定义，新的MAFLD诊断标准基于肝活检组织学或影像学或血清生物标志物检查提示存在脂肪肝，同时满足以下3项条件之一：（1）2型糖尿病；（2）过度肥胖（超重和肥胖：根据WHO儿童生长标准曲线图，<5岁的儿童BMI>2个标准差，515岁儿童BMI>1个标准差；腹式肥胖：腰围超过第90个百分点）；（3）存在2个或2个以上的代谢异常29岁儿童：血清甘油三酯第90个百分点、血清高密度脂蛋白(HDL)浓度第10个百分点、收缩压或舒张压第90个百分点、血清甘油三酯与HDL浓度比2.25;1015岁儿童：收缩压13OmmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒张压85mmHg、血清甘油三酯浓度1.5g/L、血清HDL浓度vO.4g/L、血清甘油三酯与HDL浓度比2.25;16岁以上儿童同成人诊断标准42-43。2023年6月由美国肝病研究协会(AASLD)、欧洲肝脏研究协会(EASL)、拉丁美洲肝脏研究学会(ALEH)牵头制定了将NAFLD更名为代谢功能异常相关脂肪性肝病(metabolicdysfunction-associatedSteatoticliverdisease,MASLD)的德尔菲共识，并提出了MASLD的儿童诊断标准：在影像学或肝组织学诊断肝内脂肪变性的基础上，如果符合下列心血管代谢危险因素中5项中的任意1项，即可诊断：(1)BMI)第85百分位(BMlZSCore+l)或腰围第95百分位或根据种族调整。(2)空腹血糖5.6mmolL(100mgdL)或随机血糖11.1mmolL(200mgdL)或2h餐后负荷血糖7.8mmol/L(140mgdL)或糖化血红蛋白5.7%(39mmolL)或已经诊断2型糖尿病或使用糖尿病治疗药物。(3)年龄13岁，血压第95百分位或血压130/80mmHg;年龄13岁，血压130/85mmHg或进行降血压治疗。(4)年龄VIo岁，血清甘油三酯L15mmol/L(100mgdL);年龄,10岁，血清甘油三酯1.7mmol/L(150mgdL)或降血脂治疗。(5)血清HDL1.0mmol/L(40mgdL)或降血脂治疗44。4、筛查及评估关于儿童脂肪肝筛查人群，我国专家共识建议：（1）筛查10岁及以上全部肥胖儿童以及伴有向心性肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或前期、脂代谢紊乱、阻塞性呼吸睡眠暂停、多囊卵巢综合征、垂体功能低下、甲状腺功能减低、有NAFLD家族史的超重儿童；（2）对于VlO岁伴中重度肥胖、有NAFLD或NASH家族史或垂体功能低下者推荐筛查NAFLD;（3）NAFLD患者的一级亲属伴肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代谢障碍等推荐筛查”。NAFLD筛查的主要手段包括血清ALT检测以及影像学检查。NAFLD常用的脂肪肝影像学检查手段包括超声、瞬时弹性成像（TE）、CT、磁共振弹性成像（MRE）、MRI质子密度脂肪含量测定（MRI-PDFF）超声弹性成像（ARFI）等,超声联合ALT是儿童NAFLD最佳筛查方法，但是漏诊率可达到20%左右。TE技术可用于量化评估脂肪肝严重程度，但是目前儿童的阈值尚未得到充分验证45。PNFS评分是筛选NAFLD晚期纤维化高危儿童的一种有前途的工具，ELF评分用于预测儿童NASH治疗应答。目前，非侵入性生物标志物的开发仍然是儿童NAFLD研究的热点领域，如mRNA表达分析、遗传谱、蛋白质组学和代谢组学等。5治疗关于儿童NAFLD的治疗，首要目标就是要控制体重，其次是改善胰岛抵抗、防止代谢综合征及其相关的终末期器官病变等。需要减轻脂肪肝变性,避免进一步发展为NASH,预防或减少肝硬化、肝癌的发生。目前来说具体治疗方式主要有改善生活方式、药物治疗、手术疗法等。5.1 改善生活方式国内外专家共识及指南均推荐：强化生活方式干预作为儿童NAFLD的一线治疗措施。儿童NAFLD轻度居多，往往不需要药物治疗，去除病因或降低体重可以有效控制病变进展，甚至可使病情逆转46。在膳食中应特别注意饮食结构的合理性，改变饮食组分，避免高脂、高糖饮食，控制碳水化合物、限制饱和脂肪酸、反式脂肪酸、胆固醇以及富含果糖的果汁和饮料的摄入，增加食物中黏性纤维、植物俗醇（脂）的含量。需要引起注意的是，儿童NAFLD患者在控制热量的同时需要保证儿童生长发育所需能量供应。此外有一项研究表明，适当有氧运动（如慢跑、跳绳、健美操、球类运动、室内健身及游泳等）干预脂肪肝患儿,控制体重的同时可明显改善临床指标，并增强患儿的健康意识47。运动要注意不能一蹴而就，要调动儿童的兴趣性和积极性，坚持每天不少于3060min中等强度的运动，每周至少5d,减少静态活动时间，看电视、玩手机和（或）电脑时间每周不超过2h,如有心肺功能异常或严重高血压等需在医生指导下运动。5.2 药物治疗目前尚无FDA批准的儿童NAFLD治疗药物，对儿童NAFLD伴肝功能异常或经组织学证实为NASH者根据疾病活动度及病期合理选择护肝药物。5.2.1 维生素E部分单纯性脂肪肝可发生炎症、坏死、纤维化，在脂肪肝的发病中存在“二次打击”一氧化应激和脂质过氧化。因而抑制氧化应激和脂质过氧化可阻止NASH的发生和发展。维生素E是惟一一种通过多中心随机对照研究经肝活检证实为儿童NASH提供组织学益处的药物。在鼓励患有脂肪肝的肥胖儿童科学减重外，辅以维生素E的综合治疗方案可能对儿童NAFLD有益48。但是，高剂量维生素E对儿童患者的远期安全性尚不清楚。5.2.2 维生素D研究表明，维生素D缺乏与肥胖、胰岛素抵抗密切相关，肥胖合并NAFLD儿童普遍存在维生素D不足，且维生素D缺乏程度与儿童血脂代谢异常及胰岛素抵抗严重程度正相关。补充维生素D能够有效提升肥胖合并NAFLD儿童的维生素D水平，改善其肝功能、血脂代谢紊乱、胰岛素抵抗及肝脏脂肪变性49。5.2.3 降糖降脂药物二甲双胭可增强外周组织对胰岛素的敏感性，调节糖代谢，降低体重，抑制TNFy的表达，减少肝脂肪蓄积及ATP耗竭50o我国专家共识意见推荐在如下情况下应用二甲双胭：10周岁以上NAFLD伴糖尿病前期表现者，经3个月生活方式干预仍不能改善；10岁以上伴有T2DM或糖尿病前期合并任一危险因素，如高血压、高甘油三酯（TG）、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、HbAIC>6%或一级亲属有糖尿病的患儿。而由于没有足够的循证医学证据，AASLD指南并不推荐二甲双胭用于儿童NAFLD的治疗。由于脂质紊乱也是脂肪肝的诱因之一,对于同时存在高脂血症的患儿，低剂量他汀类药物使用时应严格把握适应证，必要时需联合保肝药物51。5.2.4 益生菌肠内菌群过度繁殖可能导致细菌毒素的产生和吸收的增加，增加脂肪肝的患病可能，也为儿童NAFLD的治疗提供了新的方向，如益生菌、益生元以及粪菌移植（fecalmicrobiotatransplantation,FMT）在内的多种治疗方案52。其中，粪菌移植是将健康个体粪便中功能性的菌群转移到肠道菌群失调患者的肠道中，以重新平衡肠道菌群的组成。多项研究证实，FMT对于2型糖尿病和溃疡性结肠炎患者的治疗效果与恢复健康的菌群、血脂水平的改善和改善胰岛素抵抗有关系53。益生菌对儿童NAFLD的疗效仍处于临床研究阶段，具体机制仍需进一步研究。5.3 减肥药物及减肥手术我国专家共识指出减肥药不常规推荐使用。北美儿童NAFLD诊疗指南认为，由于在青少年群体中缺乏足够的证据,不推荐减肥手术作为NAFLD的特异性治疗方法54。对于非肝硬化的NAFLD儿童,如果BMI>35,同时合并其他严重并发症（如2型糖尿病、严重的睡眠呼吸暂停综合征、特发性颅内高血压），可选择进行减肥手术。研究表明，减肥手术能够改善NASH和肝纤维化，在一项前瞻性多中心观察性研究中，93例肥胖（BMI35）青少年（1317岁）中20例（21%）接受腹腔镜袖状胃切除术（LSG）治疗，20例（21%）接受生活方式干预加胃内减肥装置（IGWLD）治疗，53例（58%）接受单独生活方式干预（NSWL）。LSG组术后经活检证实均为NAFLD,术后体重平均下降21.5%,纤维化消退90%,NASH完全缓解55。6、展望目前关于儿童NAFLD的流行病学调查尚无大样本研究，期待多中心联合尽早获得我国儿童NAFLD的流行病学数据。另外，目前国内外专家共识对于儿童代谢相关脂肪肝的命名和诊断标准不尽相同，不利于后续临床研究的开展，期待我国代谢相关脂肪肝及儿童代谢相关脂肪肝专家共识或指南的出炉，为临床和科学研究指明方向。儿童NAFLD可防可治，仍需加大科普宣传力度，走进家庭和学校，提高家长和教师对疾病的认识和重视。