临床恶心呕吐、骨髓抑制、腹泻、周围神经毒性、脱发、心脏毒性、药物性肝损伤、肾脏毒性等风险药物、治疗药物、分级及处理策略.docx

临床恶心呕吐、骨髓抑制、腹泻、周围神经毒性、脱发、心脏毒性、药物性肝损伤、肾脏毒性等风险药物、治疗药物、分级及处理策略化疗是化学治疗的简称，它是一种全身性治疗手段，它与和手术、放疗一起，并称为癌症的3大治疗手段。化疗是利用化学药物来阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞，治疗恶性肿瘤。抗肿瘤的化疗药物几乎都是细胞毒性药物，在杀死肿瘤细胞的同时，对人体的正常细胞有一定的毒副作用，尤其是对分裂、增殖比较快的细胞，如：骨髓造血细胞、胃肠道粘膜上皮细胞等。因此在有效的肿瘤化疗中，毒副作用几乎是不可避免的。恶心呕吐化疗所致的恶心呕吐化疗常见的、通常可预见和可预防的不良反对化疗患者而言，应在第一周期则考虑CINV的预防和治疗。首次化疗时预防ClNV可以降低之后化疗周期中预期性CINV的发生风险。可致CINV的风险药物：Ai度致吐风险荷物顺tnxOmg/m，阿舂索>60mgm表阿霉素>90mgm2w环硝t!K>1.5grn2等中度致吐风险药物(3O9O%的患，发生冷奥沙利钿、伊立杵康、普臾畦胺等低度致吐风险药物辄尿唏度、彩西他赛.紫杉醉.依托泊什、甲%30%的加，发牛r叶)氨蛛吟等C即治疗药物：_".传统的止吐药物：多巴胺受体拮抗剂，如甲氧氯普胺；抗组胺类药物，如苯海拉明、异丙嗪；抗吩噫嗪类药物，如氯丙嗪；皮质类固醇激素类药物，如地塞米松。5-HT3受体拮抗剂：如昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼，一直是预防高、中度致吐风险药物所致恶心、呕吐的有效药物。NK-I受体拮抗剂：如阿瑞匹坦、福沙匹坦、NEPA胶囊等，可明显控制高、中度致吐化疗药物引起的恶心、呕吐。CINV的处理策略：对于输注高致吐风险化疗方案的患者，可行5-HT3受体拮抗剂+NK-I受体拮抗剂+地塞米松的三联方案，或者5-HT3受体拮抗剂+NK-I受体拮抗剂+地塞米松+奥氮平的四联方案。对于输注中度致吐风险化疗方案的患者，可行5-HT3受体拮抗剂+NKT受体拮抗剂(含卡柏方案)或5-HT3受体拮抗剂+地塞米松(不含卡钳方案)进行止吐治疗。骨髓抑制骨髓抑制是化疗药物最常见血液学毒性，其降低的程度和持续时间与化疗药物的类型、剂量、联合用药以及患者本身的因素相关。骨髓抑制分级，根据NCI-CTCAE5.0标准将骨髓抑制分为4级：血液学I级级In级IViS白细胞计数(XlOj)3.0-3.92.0-2.91.0-1.9<1.0中性粒细胞计数(xl9)1.5-2.01.0-1.50.51.0<0.5血红蛋白(gL)95-10980-9465-79<65血小板(xl9)75-9950-7525-50<25骨髓抑制的处理对于粒细胞减少性发热(febrileneutropenia,FN)风险较高的患者，可预防性使用G-CSF；而中低风险患者，则不推荐预防，可在出现粒细胞减少后再给予G-CSFo血红蛋白100gL,可皮下注射促红细胞生成素(EP0),同时补充铁剂。化疗相关血小板减少的治疗包括输注血小板和给予促血小板生长因子。促血小板生长因子有重组人白细胞介素11(rhIL-11)、重组人血小板生成素(rhTPO)、TPO受体激动剂罗米司丁和艾曲泊帕。目前在中国大陆只有rhIL-11和rhTPO被国家食品药品监督管理总局批准用于治疗肿瘤相关的血小板减少症。发生CIT且有出血症状时，需输注血小板或输注血小板的同时给予rhTPO；发生CIT但无出血症状时，血小板计数10×109L,需预防性输注血小板或输注血小板的同时给予rhTPO；血小板计数10X109L时，不建议输注血小板。腹泻化疗相关性腹泻(chemotherapyinduceddiarrhea,CID)是肿瘤患者化疗引起的一种常见消化道毒副反应。CID不仅会降低患者的生活质量，还会导致水电紊乱、脱水、感染，严重可致休克、死亡。可导致CID的药物最常见的为氟尿喀咤、伊立替康，还有羟基喜树碱、卡培他滨等。CID分级：根据国际抗癌协会的分级标准，CID可分为0-5级:0级：无1级：与治疗前相比，排便次数增加4次/天2级：与治疗前相比，排便次数增加46次/24小时3级：与治疗前相比，大便次数增加N7次/天，大便失禁，腹部重度疼痛或大便失禁，影响日常活动，需住院4级：危及生命（如循环衰竭）5级：死亡CID的处理：在使用伊立替康前，可通过检测UGTlAl基因大致预测腹泻的发生几率，纯合子突变型UGTlAl7/7、杂合子UGTlAl6/7、野生型UGTlAl6/6,34级迟发性腹泻的发生率分别为27.6%、18.5%.6.9%o化疗前不对腹泻进行预防，仅需停用缓泻剂（乳果糖等），根据化疗后出现的腹泻的级别不同给予不同处理：2级以下腹泻：无需停药，积极补液，避免电解质紊乱，少食多餐，选择易消化食物。2级以上腹泻：停用可能导致腹泻的化疗药物，并口服蒙脱石散、洛哌丁胺等药物止泻。洛哌丁胺用法：首次服用4mg,随后2mg4h,至腹泻停止12h停药；中途不得更改剂量、量、连续服用易蒙停不超过48h；若24h后腹泻未止，洛哌丁胺增量至2mg2h,酌情抗感染（氟喳诺酮）；若48h后腹泻仍未止，给予皮下注射奥曲肽10（150ugq8h,随后剂量酌酌情递增或2550ugh,持续静脉给药到腹泻控制后24小时。出现腹泻伴发热、恶心、呕吐、血便等情况：可提高奥曲肽剂量至100-200ugq8h脱发脱发是一个只能预防、难以治疗、预防还不能做到完全预防的一个副作用。并且头发的掉落对人各方面，如形象、信心、情绪的影响都非常大。可导致脱发的化疗药物：抗生素类化疗药：阿霉素、表阿霉素、博莱霉素；紫杉类：紫杉醇、多西紫杉醇等；植物碱类化疗药：依托泊甘、长春新碱。处理原则：预防脱发可以使用头皮冷却法，通过戴冰帽使头皮冷却，血管收缩，减少药物到达毛囊的浓度，一定程度上减轻脱发。积极对患者进行心理疏导，建议患者剪短发、佩戴假发，并告知待化疗结束后头发可重新长出。周围神经毒性临床常用的伯类、紫杉类及长春花生物碱类等抗肿瘤药物均可诱发化疗诱导的周围神经病(CIPN)oCIPN的发病率取决于化疗药物类型和累积剂量，在化疗前就存在神经损伤(以前曾患CIPN或其他病因如糖尿病)的患者CIPN更常见。可诱发CIPN的化疗药物：柏类：顺柏、奥沙利伯等；长春花生物碱类：长春新碱、长春瑞滨等；紫杉类：紫杉醇、多西他赛、新型的紫杉醇制剂；其他：沙利度胺、硼替佐米等。CIPN的处理原则：降低化疗药物剂量，研究表明，应用紫杉类药物出现周围神经毒性时，需减量20%；对于顺钳等药物产生的周围神经病，延长化疗间歇、降低化疗剂量是必要的措施；对于奥沙利伯所致的ClPN,患者需注意手足保暖；给予甲钻胺等营养神经的药物。心脏毒性不同的抗肿瘤治疗药物造成的心脏毒性反应表现形式也不同，具体可以分为：心脏功能损伤（如：意环类药物和曲妥单抗）血管功能损伤（如：5-FU和卡培他滨）对心脏功能和血管均有损伤（如：贝伐珠单抗和舒尼替尼）化疗既可以直接导致心脏病，也能促进心血管疾病的发生或成为促使心血管疾病发生的重要风险因素。I息环类药物累枳剂量（mg11）心力衰竭发生率畏）I43-5阿霉素5507-26718-48友阿库素>90.9-11.4脂质体阿霉素>92去甲氧柔红霉素>90$18米托慈醍>1202.6心脏毒性的预防：限制或降低慈环类药物的最大累积剂量；改变给药方式（持续泵注）；改变剂型（多柔比星改为多柔比星脂质体）；应用心脏保护药物：右雷佐生，DZE与意环类药物的剂量比为10-20：1,DZE：DNR=20:1,DZE：ADM=20:1,DZE：EPL=IO:1,其他有血管紧张素II受体拮抗剂/血管紧张素转化酶抑制剂、B受体阻滞剂、他汀类药物）；行为治疗。药物性肝损伤化疗药及其代谢辅料可能诱发肝功能异常，即药物性肝损伤，亦称药物性肝病。可能导致DILI的化疗药有：环磷酰胺、环抱素、甲氨蝶吟、奥沙利伯等。DILI危险因素包括：高龄、女性、妊娠、饮酒、联合使用药物、合并慢性肝病、合并艾滋病等。DILI严重程度分级：0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。1级（轻度肝损伤）：血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil<2.5ULN（2.5mg/dL或4275umolL）,且INR<L5°多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高,TBil>2.5ULN,或虽无TBil升高但INRNL5。上述症状可有加重。3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高,TBi1>5ULN（5mgdL）,伴或不伴INR2L5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。4级（急性肝衰竭）：血清ALT和/或ALP升高，TBi1IOULN（IOmgM）或每日上升2L0mgdL,INRN2.0或PTA<40%,可同时出现腹水或肝性脑病或与DILI相关的其他器官功能衰竭。5级（致命）：因DlLl死亡，或需接受肝移植才能存活。DILI处理原则：DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量。为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：血清ALT或AST>8ULN；ALT或AST>5ULN,持续2周；ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN或INR>1.5；ALT或AST>3ULN,伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（>5%）o可早期给予保肝药物（异甘草酸镁注射液、甘草酸二钱肠溶胶囊等）。肾脏毒性几乎所有药物都经过肾脏排出，在此过程中易对肾造成损伤，产生肾毒性。轻度损害临床上可无明显症状而表现为肌酎升高、轻度蛋白尿、镜下血尿；严重则可出现肾功能衰竭。肾脏毒性以预防为主。绝大多数化疗药物的肾毒性不明显，顺柏和甲氨蝶吟相对多见。在应用此类药物之前，应事先了解患者是否患有慢性合并症如高血压、糖尿病等，并对肾功能进行评估。对于高危风险人群，也会尽量避免应用对肾脏损伤大的药物。在应用顺伯、甲氨蝶吟及亚硝服类等可能造成肾功能损害的药物时，应常规水化、利尿（可减轻药物对肾脏的损害）并计24小时尿量以减轻药物对肾脏的影响。同时也会定期让患者复查尿常规，来监测各项指标是否正常。过敏反应紫杉醇输注过程中，可能会出现皮肤瘙痒、皮疹、面色潮红、血压轻度升高等轻度过敏反应，严重的过敏反应则表现为呼吸困难、尊麻疹、低血压、过敏性休克，若不立即抢救，危及患者生命。但不是所有有输注紫杉醇的患者都会引起过敏反应，通常发生在第一次或第二次化疗时。应对措施：为预防皮肤过敏反应，在使用过敏反应发生率及严重程度较高的抗癌药物之前,应做必要的皮肤过敏试验，防止皮肤过敏的症状出现。当出现皮肤过敏之后，应叮嘱患者一定不能乱抓乱挠，须及时的进行处理，首先要注意皮肤清洁，防止造成感染，或应用一些有效的药物。常用的有海拉明或氢化可的松，但是仍然需要密切关注反应。