黄连成分及其药理活性作用研究进展情况（参考资料）.docx

黄连成分及其药理活性作用研究进展情况黄连是毛葭科多年生草本植物，又名"味连''、“云连”、“雅连”、“鸡爪连”等,主产于四川、湖北、云南等地。黄连最早载于神农本草经，以根茎入药，味极苦、性寒，具有清热燥湿，泻火解毒之功，常用于治疗泄泻痢疾、消渴、痈疮肿毒等。目前从中药黄连中分离得到的化学成分已有百余种，包括生物碱类、木脂素类、黄酮类、酸性成分等，其中生物碱类为其最主要的药效成分。目前，从黄连中分离出的生物碱几乎都是异唾咻类生物碱，而在这其中大多都属于苇基异喳咻类，包括原小豪碱类、双苇基异瞳咻类、阿朴菲类、苯菲咤类等。原小疑碱类主要由黄连碱、小粱碱、表小聚碱、药根碱、巴马丁等成分组成，占黄连总生物碱的70%80%。2015年版中国药典规定黄连碱、小累碱、表小粲碱、巴马丁作为黄连的指标性成分。其中小粱碱(又称为黄连素)，是黄连中最具代表性也是含量最高的成分，可达到5%8%。1、现代药理研究表明，黄连具有较高的药用价值，具有保护心脑血管、降糖、抗炎等药理作用。近年来，其在心脑血管系统、消化系统、糖尿病等方面的作用日益得到关注。1.1 生物碱类生物碱类化合物是黄连中含量最多的成分，黄连中所发现的生物碱几乎都属异噬咻类生物碱，它们的化学结构母核基本相同，仅母核上取代基不同，结构差异极小，理化性质也极其相似4。黄连碱是黄连中特征性成分，小凝碱是黄连中含量最高的成分，可达到5%8%lo2014年WANG等5从黄连中分离得到生物碱：5-hydroxyl-8-oxyberberine、6-(1,3dioxolo4,5-gisoquinoline-5-carbonyl)-2,3-dimethoxy-benzoicacidmethylesteroYANG等6从黄连根乙醇提取物中分离并鉴定出2个新的生物碱8,13-dioxocoptisinehydroxide和COPtiSonine。黄连生物碱提取工艺复杂，影响因素众多，李杰等7确定了黄连中生物碱最优的提取工艺参数为：乙醇体积分数66%,提取温度81°C,料液比1：23(g：mL),提取时间120mino在此条件下，黄连中生物碱获得率可达0.6424mgg-l.黄连因味苦、性寒的特点，临床上常用其炮制品，炮制工艺会影响其所含生物碱的含量变化8o有研究发现，黄连经吴茱萸炮制后，生物碱等苦寒之性的物质含量降低，而用黄酒、醋及胆汁炮制后，炮制品的生物碱含量较黄连生品高9-10。1.2 黄酮类黄酮是多种中药和天然药物的活性成分之一，具有多种药理活性口门。黄连中的黄酮类化合物主要有鼠李素、汉黄苓素、黄连皂昔I、黄连皂昔II等。陈亮等12通过多种色谱方法对黄连的成分进行分离纯化和结构鉴定，从黄连中首次分离出了鼠李素(rhamnetin)和汉黄苓素(Wogonin)。FUJIWARA等9从黄连中分离出了黄连皂昔I和黄连皂昔H。古丽娜尔夏依马尔旦LlO通过正交试验得出了乙醇浸提法提取黄连中黄酮类化合物的最佳条件为50下在体积分数75%乙醇浸提3h,总黄酮提取率约为5.69%o1.3 木脂素类木脂素类化合物是黄连的重要成分。现已从黄连中分离出的木脂素有(±)5。甲氧基松脂素、(+)-5。甲氧基苯酚和(±)5。甲氧基落叶松树脂醇等lo陈国超等13利用高效液相色谱及凝胶柱色谱等技术对黄连体积分数95%乙醇提取物的乙酸乙酯部位进行分离，通过鉴定和与文献比较，最终从黄连中分离出了5个木脂素类化合物，分别为：9-acetylIanicepsideB、LanicepsideA>Woorenogenin>(+)-isolariciresinol和(+)-IariCireSinOIglucisideo1.4 酸性成分酸性成分是一种小分子化合物，其结构中包含了羟基酸性基团以及较基酸性基团，同时其还能够与葡萄糖作用合成糖甘，黄连中含有的酸性成分包括乳酸、香草酸、龙胆酸、原儿茶酸以及丹参酸甲酯等14。1.5 挥发油类挥发油又称精油，是一类具有挥发性，可随水蒸气蒸储出来的油状液滴，大部分具有香气。黄连姜炙后，挥发油的含量发生了明显的变化，且挥发油的主要成分也由脂肪酸类转变为了-姜黄烯(4.27%)、姜烯(15.73%)>-金合欢烯(4.03%)、-没药烯(4.95%)、-倍半水芹烯(9.28%)>-枝叶醇(4.93%)、棕桐酸(19.54%)和十八碳二烯酸(11.70%)15。2黄连的药理作用现代药理学研究表明，黄连具有抗心律失常、降血糖、抗炎、抗肿瘤、抗菌、神经保护和抗纤维化等药理作用16。2.1 抗心律失常作用近年来，黄连被作为抗心律失常药物广泛应用于临床，且不良反应少17。有研究表明，钾、钠、钙等离子通道间的平衡失调和心肌电信号传导的紊乱是诱发心律失常的关键因素，其中钾离子通道与心律失常关系最为密切18-19。黄连中的黄连素能显著抑制激活的钾离子流，从而使心肌细胞的动作电位时间和有效不应期延长，而延长心肌动作电位时间及有效不应期，增加有效不应期/动作电位时间比值，有利于打断折返环和使折返环不易形成，这可能是黄连素抗心律失常的主要机制20。在细胞膜水平上黄连素类似于钙通道阻滞剂，可抑制心肌细胞外钙离子内流，延长平台期，抑制钾离子外流，使得慢反应细胞自动除极速率减慢，并能增加乙酰胆碱作用和抗肾上腺素作用20。蔡芸等21通过网络药理学研究发现，黄连可能通过调节基因表达、蛋白代谢和巨核细胞分化等生物过程及磷脂酰肌醇-3激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine-proteinkinase,Akt)途径、丝裂原活化蛋白激酶、低氧诱导因子-1(hypoxia-induciblefactor-1,HIF-I)和NOtCh等信号通路来发挥治疗心房颤动的作用。曹新福等22通过网络药理学研究发现，黄连通过作用于内皮型一氧化氮合酶、钾电压阀门通道亚家族H成员2、心脏钠通道基因、肾上腺素能受体2和白细胞介素(interleukin,ID-6等靶点，影响多种离子通道活性和心肌细胞膜的去极、复极以及环磷酸鸟甘-蛋白激酶G信号通路、心肌细胞肾上腺素能信号转导通路和钙信号通路，从而发挥抗心律失常作用。有研究发现，黄连阿胶汤能降低交感神经活性,调节去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺的分泌以治疗心血管系统疾病23。张卫娜24研究发现，对于痰火扰心证快速型心律失常患者，给予黄连温胆汤治疗可改善患者心律失常症状，改善临床症状，提高临床疗效。胡茜等25研究发现，小疑碱可通过延长室性期前收缩出现时间，缩短室性心动过速持续时间和心律失常，持续时间，减轻心肌缺血性室性心律失常，以治疗肾上腺素所致的家兔心律失常。2.2 降血糖作用研究发现，黄连中的小桀碱可通过增加胰岛素受体表达来降低血糖；还可以通过改善胰岛素抵抗，抑制蔗糖酶、麦芽糖酶等二糖酶以及-糖昔酶的活性等多种途径发挥降糖作用26。陈志雄等27研究发现，黄连中的黄连素能够改善2型糖尿病早期患者胃肠道激素中Ghrelin与胰高血糖素样肽-Kglucagon-Iikepeptide-1,GLP-I)水平，提升胃肠道激素的作用，从而参与调节糖脂代谢。SUN等28研究发现，黄连素可以调节肠-脑轴，提高GLP-I水平，上调GLP-I受体mRNA的表达，从而改善糖代谢。刘瑾等29研究指出，适量的黄连素可以作用于脂质分解相关基因和脂质合成相关基因的表达，减少脂肪在细胞中的过度沉积，从而改善细胞的脂质代谢。郭志利等30研究发现，小疑碱可以显著降低高脂饮食联合链服佐菌素诱导的2型糖尿病大鼠血糖水平，升高血清胰岛素水平，其作用机制可能与上调CD4+CD25+调节性T淋巴细胞表达及下调炎症因子肿瘤坏死因子-（tumornecrosisfactor-,TNF-）干扰素-y和IL-l的表达有关，且这种作用与小聚碱剂量及应用时间有关。研究发现，黄连解毒汤可以调节失调的肠道菌群，恢复有益菌与致病菌的平衡，减轻肠道炎症反应，从而保护肠道屏障，保护肠道菌群免受外来细菌及有害物质的破坏，改善胰岛素抵抗，使相关细胞恢复正常从而发挥治疗糖尿病的药理作用31。总之，黄连的降糖机制主要表现为：（1）改善胰岛素抵抗，抑制酶的活性；（2）改善糖脂代谢；（3）调节GLP-1；（4）下调体内炎症因子的表达；（5）调节肠道菌群失调。2.3 抗炎作用炎症是机体抵御外界刺激的一种反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症反应可减轻组织损伤和保护宿主，急性炎症反应可以提高免疫细胞对肿瘤的杀伤力，增强对肿瘤的治疗效果；但当急性炎性反应发展成慢性炎症时，正常机体就会发生功能紊乱32。研究表明，黄连治疗急、慢性炎症毒副作用小，疗效显著33。王佳俊等34研究发现，黄连能显著抑制结肠组织中TNF-a、IL-l和IL-6水平，降低结肠组织病理损伤。MAClEJ等35研究发现，黄连中的血根碱-白屈菜红碱可以呈剂量依赖性抑制角叉菜胶大鼠足跖第二相水肿和前列腺素E2的释放，降低TNF-（I的产生，降低基质金属蛋白酶-9水平。ZHOU等36研究指出，黄连解毒汤在脂多糖诱导的斑马鱼炎症模型中显示出较强的抗炎功效，尤其在黄连解毒汤的浓度为50mg-L-1时，表现出了61%的抗炎率，这可能与Toll样受体4/髓样分化因子88的激活有关。RAM37研究发现，黄连可以通过调节IL-4的活化来治疗变应性鼻炎小鼠。在临床上，黄连素滴眼液雾化联合常规西医治疗变应性结膜炎能够加速缓解眼部炎症及不适症状38；黄连温胆汤联合曝吗洛尔滴眼液治疗青光眼睫状体炎综合征效果优于单纯西医治疗39；黄连解毒汤联合头狗曲松钠治疗急性感染性心内膜炎临床疗效较好,可减轻患者的炎症反应，降低降钙素原和心肌肌钙蛋白I水平40。2.4 抗肿瘤作用肿瘤是当前严重危害人类健康的重大疾病，是医学攻关的难点。肿瘤会抑制局部免疫应答，降低免疫效率32。赵玉泽等41研究发现，黄连素可以抑制HepG2细胞增殖，诱导HepG2细胞凋亡，其机制可能与CaSPaSe级联反应及抗凋亡蛋白Bcl-2减少相关。闫江娜42研究发现，黄连可通过靶向肿瘤相关巨噬细胞的招募和肿瘤相关巨噬细胞的功能来发挥抗肿瘤作用。刘蓉43研究证明，黄连素可以显著抑制鼻咽癌细胞S18细胞的生长、增殖、迁移和侵袭能力，可以通过改变S18细胞的表达模式，抑制Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白等促瘤信号通路，诱导细胞发生自噬性死亡来抑制S18细胞的生长和恶性特征。孙强等44研究发现，小樊碱能够通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制肿瘤细胞迁移和侵袭、诱导肿瘤细胞自噬、抗炎抗氧化以及免疫调节等方面产生抗肿瘤作用。有研究发现，小疑碱对乳腺癌45、结肠癌46、卵巢癌47等有抑制作用。黄连乙醇提取物可以增加BaX的表达，裂解多聚ADP核糖聚合酶，降低Bcl-2的表达，激活CaSPaSe,显著抑制Hep3B细胞的生长，诱导细胞凋亡，口服黄连乙醇提取物可以抑制移植瘤小鼠Hep3B细胞的生长48。KIM等49研究发现，黄连碱可通过激活活性氧介导的Jun氨基末端激酶信号通路诱导肝癌细胞凋亡。2.5 抗菌作用现代药理学研究证实，黄连提取物及其汤剂具有良好的抗菌效果；如刘明珠等50研究表明，黄连水提物可通过损伤溶藻弧菌的细胞壁导致菌内容物的释放并引起溶藻弧菌裂解死亡，从而发挥抑菌作用。周芳芳等51研究发现，黄连解毒汤对革兰阳性菌的抑菌效果较好，抑菌效果由高到低依次为溶血葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌。吴灵玲等52研究发现，亚胺培南联合盐酸小疑碱治疗耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌时，最小抑菌浓度均降低。谈丽华53采用琼脂稀释法研究黄连5种生物碱对幽门螺旋杆菌的抑制作用，结果发现，黄连碱的效果最好，其次是小疑碱、表小粱碱、巴马汀和药根碱。TSENG等54研究发现，黄连素可以减少脓肿分枝杆菌的生物膜形成，并降低脓肿分枝杆菌对利奈喋胺的抗菌性。2.6 神经保护作用阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，主要表现为认知功能障碍和记忆力衰退。邓哈55研究发现，黄连素预处理可显著改善I-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢毗咤所导致的小鼠黑质区多巴胺能神经元的变性死亡,改善小鼠运动功能障碍。缺血性脑卒中属于常见的脑血管疾病,患者脑缺血后引起的炎症反应、自噬、细胞坏死、钙超载等多种因素导致脑损伤。自噬具有双重作用,适度自噬可清除受损、衰老细胞,对神经细胞起保护作用；过度自噬则导致细胞死亡增加,加重脑损伤。李艾芳等56研究发现，黄连素联合右美托咪定可以增强急性脑梗死大鼠海马的抗氧化能力，抑制海马细胞的凋亡，从而发挥协同神经的保护作用。郭云良57研究发现，胡黄连昔II可抑制大鼠大脑动脉缺血再灌注缺血半影区的细胞凋亡,缩小脑梗死体积,改善大鼠的神经行为功能。张艳雪58研究发现，胡黄连背II可通过抑制活性氧介导的自噬信号通路的激活，来减小脑梗死体积，减少变性细胞和凋亡细胞数量，从而在缺血再灌注脑损伤中发挥神经保护作用。2.7 抗纤维化作用纤维化是指器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，造成器官结构的破坏和功能受损。姜学泽等59采用注射血管紧张素H制备大鼠心肌纤维化模型，并给予黄连素进行干预，结果发现，黄连素可显著抑制大鼠的心肌纤维化、心脏成纤维细胞增殖，进而保护心脏功能。李君等60研究发现，胡黄连昔H可以抑制子宫内膜异位症大鼠巨噬细胞极化，促进细胞凋亡,并抑制大鼠异位灶的血管形成和纤维化。HU等61研究发现，黄连素可抑制HlF-Ia的表达，降低肥胖小鼠附睾脂肪组织中脂氧合酶mRNA的表达，从而改善附睾白色脂肪组织的纤维化。3结论黄连含有多种药物活性成分，主要包括生物碱类、木脂素类、黄酮类、酸性成分和挥发油等成分。黄连的药理作用广泛，具有抗心律失常、降糖、抗炎、抗肿瘤、抗菌、神经保护和抗纤维化等药理作用。黄连在临床上药用价值较高，当前应加强黄连活性成分及其药理作用的研究，合理开发利用黄连资源，以更好地服务新药开发和临床应用。黄连对心脑血管系统的作用黄连对心脑血管系统的作用广泛，主要表现在抗心律失常、抗心力衰竭、降血压等。现代药理研究表明，黄连中的小累碱、表小疑碱、巴马丁等生物碱类成分均可发挥抗心律失常作用，其中小疑碱对各种类型的心律失常均有显著疗效，具有广谱的抗心律失常作用。小桀碱可能通过抗胆碱酯酶活性，提高乙酰胆碱的作用；拮抗肾上腺素，竞争性阻断受体，扩张冠状动脉；增加心肌细胞内钾离子外流，阻断延迟激活钾通道；减轻心肌细胞内的钙超载等，从而发挥抗心律失常作用。基于网络药理学研究显示，黄连活性成分可通过调控P13K-Akt.HIF-KMAPK、NotCh等信号转导通路，进而对心房颤动起治疗作用。小凝碱具有正性肌力作用，能够改善充血性心力衰竭患者的心功能，增加心肌收缩力，降低外周阻力。研究显示，黄连素能够降低心衰大鼠血清BNP、TNF-a水平，抑制iN0S基因，进而发挥其抗心力衰竭作用。研究发现，黄连素预防给药可缩短缺血再灌注所致心律失常恢复正常的时间，同时显著抑制血浆中ANP、BNP和CTn-I水平的上升，改善心肌结构，表明黄连素对缺血再灌注所致的心肌损伤可发挥一定的保护作用。研究显示，黄连素可通过抑制mTORp38ERKl/2信号通路，增加心肌自噬水平进而改善高血压大鼠左心室重构，黄连素还可降低转化生长因子l(TGF-1)蛋白表达水平，改善心肌纤维化。血小板凝聚是血栓性心脑血管疾病发生的重要诱导因素。研究表明，黄连素具有一定的抗血小板凝聚作用，能够抑制血栓的形成，这可能与抑制血小板诱导剂引起的血小板聚集，抑制血小板血凝块收缩，促进血小板聚集团解聚等有关。研究报道，黄连素抗血小板聚集作用的机制可能与降低血小板内TXA2水平、升高CAMP水平，从而抑制血小板激活因子PAF有关。研究显示，黄连素可通过调节Choline/TMA/TMAO菌群代谢通路，减少肠道菌群生成，降低血小板聚集率、P选择素水平，延长血栓形成时间，从而抗血栓形成。黄连素的降血压作用，其机制与其通过抑制胆碱脂酶活性，降低外周血管阻力，降低外钙内流来抑制血管收缩，与周围血管上的al受体结合，舒张周围血管等方面相关。最新研究发现，黄连素能够改善自发性高血压大鼠的主动脉收缩和内皮依赖性舒张功能，使血管重构减少，其机制可能与通过PI3KAkt信号通路进而诱导自噬有关。黄连降糖作用糖尿病是一种以胰岛细胞分泌缺陷或胰岛素抵抗为主的代谢综合征。中医古籍中早有关于应用黄连治疗糖尿病的相关记载，如名医别录云：黄连“止消渴黄连生物碱中起降糖作用的主要是黄连素和黄连碱，而巴马丁、药根碱和表小疑碱则发挥不同的协同作用。现代研究表明，黄连素具有良好的降糖效果，可通过多条途径发挥抗糖尿病作用。如黄连素能通过提高胰岛素受体底物J、PBK蛋白的表达，阻断由游离脂肪酸引起的胰岛素抵抗，也有学者发现其可通过促进葡萄糖激酶表达来改善HepG2细胞胰岛素抵抗。黄连素能够刺激糖酵解,促进细胞的糖代谢，且无需AMPK信号通路的参与，仍可发挥显著的降糖作用。研究显示，黄连素还可促进胰高血糖素样肽-1的分泌，进而提高胰岛素水平和胰岛细胞数量以达到降糖作用。肝脏是机体重要的糖代谢器官，在血糖稳态调节中起主要作用。因此，肝脏异常的糖输出是造成血糖升高的重要原因。黄连素可通过调控LKBlAMPKToRC2信号通路，抑制肝脏糖异生，从而降低糖尿病大鼠的血糖水平。研究发现，黄连素通过CAMP/GP信号通路可改善2型糖尿病小鼠的肝糖原结构，修复受损糖原结构以调节肝糖代谢，从而发挥降糖作用。血脂紊乱是引起胰岛素抵抗的危险因素之一。研究证实，小粲碱能够降低TC、TG及LDL-C水平，调节血脂代谢的同时可降低血糖。此外，黄连素还可通过调节肠道微生物菌群、抑制炎症反应及氧化应激等，达到治疗糖尿病的目的。黄连对消化系统的作用在临床上黄连常被用于治疗消化性溃疡、胃炎、肠炎等消化系统疾病并取得较好的疗效。小疑碱能够抑制H+-K+-ATP酶活性，抑制胃酸分泌，提高小鼠胃组织NO、NOS水平，降低ET水平，从而促进胃溃疡黏膜愈合。基于网络药理学分析发现，黄连治疗胃炎的作用机制与细胞因子受体结合、活性调控及结合血红素等生物过程，调节信号通路NF-B>AGE、IL-17、TNF>HlF-I及流体剪切应力与动脉粥样硬化等信号通路有关。相关临床研究表明，黄连素可明显降低患者血清VEGF水平，提高PGI、PGR水平，显著提高慢性萎缩性胃炎患者的临床疗效。小粱碱能够下调内质网应激标志物caspase-12>caspase-3>P-JNK、JNKGRP78水平，通过改善内质网应激，从而减轻溃疡性结肠炎症，小疑碱还可通过影响肠黏膜上皮细胞分泌细胞因子，参与肠固有层淋巴细胞应答并发挥免疫调节作用来减轻小鼠肠黏膜炎症。黄连总生物碱能通过激活PPAR来抑制p38NF-B通路，减轻炎症反应，从而改善结肠炎模型大鼠的肠黏膜损伤。黄连抗病原微生物作用有关研究表明，黄连具有抗病毒作用，对多种类型病毒均具有一定的抑制作用，如单纯疱疹病毒、流感病毒、巨细胞病毒等。小疑碱能够改善流感病毒感染后的内皮细胞骨架重构、细胞收缩及细胞形态，进而改善流感病毒感染所致的内皮细胞通透性升高。研究发现，盐酸小粱碱对单纯疱疹病毒1型有较强的抑制作用，其机制可能与抑制病毒蛋白ICP27、ICP8和gD的表达有关。现代研究证明黄连具有广谱的抗菌活性，对革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌等）、革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、伤寒杆菌等）和真菌均能起到明显的抑制作用，且与一般的抗生素相比，不容易产生耐药性。小粱碱可以与菌体单链/双链DNA结合形成复合体，降低拓扑异构酶I11的活性，从而通过影响DNA的功能来起抗菌作用。小聚碱的抗菌作用与抑制金黄色葡萄球菌转肽酶SrtA.SrtB的活性，从而抑制金黄色葡萄球菌的致病性有关。黄连抗炎作用黄连对急、慢性炎症反应均有明显的抑制作用。体内外实验证明，黄连能够下调STAT4、TNFa、IL-12的mRNA水平，抑制E2F的转录活性，抑制细胞增殖和细胞迁移，通过双向调节STAT4信号通路从而发挥抗炎作用。黄连素还可通过上调其线粒体生物合成相关基因TRAMaCyK）ChromebmRNA表达，提高线粒体生物合成功能，进而抑制细胞炎症反应。.基于分子反向对接技术，对TLR4/NF-kB、JAK2/STAT3、p383条炎症信号通路上的蛋白进行反向筛选，结果显示黄连碱可以通过竞争性抑制PBKa>PI3Ky、PI3K6、IKKP4个炎症靶标蛋白的活性，抑制炎症信号传递，影响下游蛋白的表达，从而发挥抗炎作用。黄连作为我国使用历史悠久的传统中药，具有丰富的临床应用基础。其化学成分丰富，含有生物碱类、木脂素类、黄酮类、苯丙酸及其衍生物类等化学成分，具有多样的生物活性，不仅在传统药理研究中的抗菌、抗炎、抗病毒的主导地位不可取代，而且在治疗糖尿病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病的疗效也得到了广泛关注。随着现代研究的深入，黄连新的药理作用不断被发现，临床用途更加广泛。黄连的化学成分及药理作用研究进展中国药典2015年版山规定黄连为毛葭科植物黄连COPtiSChinensisFranch.(味连)、三角叶黄连C.deltoideaC.Y.ChengetHsiao(雅连)或云连C.teetaWall.(云连)的干燥根茎，具有清热燥湿、泻火解毒的功效。其炮制品有黄连片、酒黄连、姜黄连、萸黄连等。黄连药材中含有生物碱、木脂素、香豆素、黄酮、菇类、的体、有机酸、挥发油、多糖等多种化学成分，从而表现出广泛的药理活性,包括降血糖、抗菌、抗炎、抗肿瘤、调血脂、抗心律失常等。其中，黄连用于糖尿病的治疗已有悠久的历史且有自身独特的优势。本文对近年来国内外有关黄连药材的化学成分及药理活性的研究进展进行综述，为更好地利用该植物资源、进行深入研究开发提供依据和参考。1化学成分黄连中含有多种类型的化合物，包括生物碱、木脂素、香豆素、黄酮、菇类、的体、有机酸、挥发油、多糖等2-5。1.1 生物碱黄连药材中所含的化学成分种类众多，主要是生物碱类化合物，其中小粱碱(黄连素，berberine,1)含量最高，高达10%6Jo小粱碱的含量与其药用部位有关，小粱碱在根茎中质量分数为5%8%,在须根中为5%,在叶中为1.4%2.9%7o不同种黄连中小粱碱的含量也略有差异，其中味连5.56%7.25%,雅连5.20%5.32%,云连6.83%7.69%8研究发现9,相比于雅连和云连，味连中巴马汀(PaImatine,2)、黄连碱(Coptisine,3)、表小叶碱(epiberberine,4)、非洲防己碱(Columbamine,5)含量较高，药根碱(Jatrorrhizine,6)含量较低。不同的产地、采收时间、生长环境、产地加工及炮制方法均对黄连中生物碱的含量产生不同程度的影响。赖先荣等10建立黄连生品、姜炙、醋炙、酒蒸、酒炙、萸炙6种饮片中生物碱(盐酸药根碱、盐酸非洲防己碱、盐酸表小粲碱、盐酸黄连碱、盐酸巴马汀、盐酸小桀碱)的含量测定方法，并采用数理统计方法对定量结果和前期药效学结果进行分析，结果表明酒蒸、酒炙、萸炙与生品黄连饮片存在明显差异，且盐酸非洲防己碱是6种生物碱成分中受炮制影响最大的化合物。中国药典2015年版黄连项下以小莱碱、表小樊碱、黄连碱、巴马汀作为黄连的指标成分。黄连中与之具有相同母核结构的化合物还有药根碱、非洲防己碱、格兰地新(groenlandicine,7)、小粱红碱(berberrubine,8)等。将N环上的氢由甲基取代，可衍生出甲基小粱碱(Worenine,9)和甲基黄连碱(methylcoptisine,10)；N环上的氢由氧原子取代可衍生出8-0-小槃碱(8-oxoberberine,11)、8-0-黄连碱(8-oxocoptisine,12)>8-0-表小莱碱(8-Oxoepiberberine,13)等化合物。此外，黄连中的生物碱类化合物还包括木兰碱(magnoflorine,14)、小桀胺(berberamine,15)、紫堇定(Corydine,16)>降氧化北美黄连次碱(noroxyhydrastineine,17)>唐松草林碱(thalifoline>18)等lll-14o化合物118的结构见图1。IRl*R2-OCHrR-OCH)R4-OOijlIRXA>sjjsxz、r2VzV>2RrOCHj.RrOCH>Rj-OCH5,Hi-4XH7、IlRJLNLi3MRzYHQMQ2CHQXJlR1YVRebV；4Rr005<x私.5RLoag丫丫LXRaSRl-OH.Rv-Xnh.Rj-OCH,.R4-OCHj&Rr-OCIIjfR2OH,R1OCh.R4OCII)R1¼Rj-)CH,O.R-OCHj.R4-OCH1Yk7Rl=4X!H,R2=OH.R5>R4=-(XH2O.9RRr)CH.Rl-OCHvR4-OCH1UR1.Rr<ll；(>.K,K4-<三,OZ8R速2-OCH>.ROH.R4-OCH,10Ri-R2-CH2O.,RbR4-OCW2O3RLoeHIeRrOCHRf"glOIS16I1R1OH,R2OCH1图1黄连中生物碱的结构Fig.1SCructurvsofalkaloidsinCoptMsRhizoma1.2 木脂素类化合物利用硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、高效液相色谱等多种色谱分离技术对黄连95%乙醇提取物进行分离，从氯仿萃取部分得到木脂素类化合物开环异落叶松脂醇(SeCOiSOIariCireSinOI,19)12、(±)-5,5'-二甲氧基落叶松酯醇(±)-5,5'-出11由0*丫-Iariciresinol,20l引，其中开环异落叶松脂醇为首次从该属植物中分离得到。陈亮等15对黄连的乙醇提取物进行研究，分离鉴定了7种木脂素，分别为erythro-guaiacylglycerol-8-O-4,-(coniferylalcohol)ether(21)、threo-guaiacylglycerol-8-O-4-(coniferylalcohol)ether(22)>(÷)-松脂醇(±)-pinoresinol,23、(±)-5L甲氧基松脂素(÷)-medioresinol,24、(±)-落叶松树脂(÷)-lariciresinol,25、(±)-5。甲氧基落叶松树脂醇(±)-5r-methoxyIariciresinol,26、(±)-异落叶松树脂醇l(±)-isolariciresinol,27,其中化合物21、22、24、26为首次从黄连属植物中分离得到。陈国超等16从黄连的根茎部分分离得到5种木脂素9-acetylIanicepsideB(28)>IanicepsideA(29)>Woorenogenin(30)、(+)-isolariciresinol(31)和(+Alariciresinolgluciside(32),进一步为探讨黄连药理活性提供物质基础。部分木脂素结构见图2。图2黄连中部分木脂素的结构Hg.2SomestructuresofIignansinCoptidisRhizoma1.3 酸性成分黄连中所含的酸性成分多为含羟基和竣基等酸性基团的小分子化合物，常与葡萄糖结合成糖甘。具体化学成分名称及结构见表1和图3。参考文献表I黄连中的酸性成分Table1Addcon*tltucnt*InCopfldkRhizoiua中文名称英文名称33绿朦酸Chlorogcnic acidM3.4 :巩莉不乙静誉的默仔3.4dihydroxyphcnylclhyl alcohol glucusidc353我M4并甚云领董荀糖竹3 -cart>oxy-4hydroxy-phcnoxy glucoside3624.4- )l装丙酸2,3,4ihydroxy-bcnzcncpropanoic acid374-。明我很生尼酸J幽4>fcmloyl quinic acid butyl ester38SO的依联至足攻丁南5-O-feniloyl quinic acid butyl ester39丹龄麻Salvianic acid4033,4.用勒(2A)乳酸卬惠。葡简邂什343M JdlhydrOXyA(2?)IaCUC acid4*O-D-g)ucosdc4134 .羟技羊乙醇3.4dihydroxyphcnylcthyh1cohol42Zm啡酸硬脂醇南ZHXtadccyI caflcatc43vanillic acid44HiSfftferulic acid45反式3.4-甲氧基阳社酸E3.4dimehoXydfmafniC acid46冏致底正丁曲-butyl Icrulatc47原儿茶敏甲陆protoc4tcchuc acid mcthyks4cr48丹家中正J酩n-butyl-3.4-dhydroxyphcnyllactatc495通基毗嚏-2甲酸甲胸mcthyb5-hydroxy<2-pyndinccarboxyhtc50的一笨酚catechol51乳酸IMIiC acid52龙期Afi2 Sdhydroxybcnzoic acid53KuL茶股protocatechuic ac>d54丹参素中说meUyi-3.4-dihydroxyphen)i IacUtc8 9 9 0 0 1 1Ill 2 2 2 2图3黄连中酸性成分的结物Fi.3StructuresofacidcomponentsinCoptidisRhizotna1.4 黄酮类成分黄连中还含有一些黄酮类成分，其名称见表2。表2黄连中的黄酮类成分TabIe2FhvonoidsinCoptidisRhizoma编号化合物名称参考城55鼠李素(rhamnetin)1556汉黄苓素(WOgOnin)15573,5,7Y羟基6,8一甲基黄酮21(3,5,7-trihydroxy-6t8-dimcthylflavonc)1.5 其他成分另外，黄连中还含有淀粉、树脂、糅质、谷母醇、色素、微量无机元素、拓扑异构酶I和II抑制剂等物质22-23。黄连中含有的部分其他成分见表3。表3黄连中的其他成分Table3OtherConMituentxinCopridisRhizoma编号中文名称英文名称参与文航58M顺式刘覆酸基郎技r-cwfCTulyltyaminc12593对I咪甲解1/-indole-3<aoxal<iehyde1260环Y紫丙次)二肽Cyclo-(Phe-Val)1261环笨丙典):SfcCyclo-(Phe-Val)126234.氧67.甲我招异哇诺胴6.7Hjimcthoxy-3.4-dihydro-2H.isoquinolin-1-one18由于黄连的主要活性成分为生物碱类化合物，因此对这类成分的研究较多，涉及化学结构、分离方法和药理活性等方面。而对黄连中的其他成分，目前尚未发现新的化合物，探讨黄连中所含化合物的构效关系也可以作为未来研究的一个方向。2药理作用2.1 降糖作用糖尿病是一种以高血糖为特征的常见内分泌系统代谢异常疾病。由于糖尿病的代谢紊乱，常伴随众多并发症，如脂代谢异常引起的一系列心脑血管疾病24。随着现代生活水平的提高和人们生活方式的改变，该疾病逐渐呈现年轻化、老龄化，并不断增长的趋势，严重威胁人类的健康和影响人们的生活质量。2型糖尿病在中医中属于“消渴”证的范畴，而黄连以其清热生津、泻火解毒的功效早已应用于糖尿病的治疗。以106例2型糖尿病患者作为研究对象，对小粱碱的降血糖活性进行研究，发现其可有效控制患者的血糖水平，且可降低血压、改善肾脏功能25。以高脂、高糖、高盐制备胰岛素抵抗大鼠模型，考察黄连解毒汤对模型大鼠白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-(TNF-)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)等因子水平的调节作用，结果表明其可剂量依赖性地改善大鼠的胰岛素抵抗，且效果显著，优于二甲双胭26。覃小军等27建立糖尿病合并脑缺血再灌注大鼠模型，观察黄连对大鼠脑组织中Bax蛋白和Bcl-2蛋白表达的影响，结果表明黄连能修复神经功能损伤、改善细胞凋亡、保护脑组织。文献报道小桀碱用于临床治疗糖尿病合并高血压患者的疗效显著，耐受性好，副作用小128o实际临床应用中，为获得更好的治疗效果和降低不良反应的发生，常采取联合化学药29、联合抗菌疗法30等方式进行糖尿病的治疗。然而由于糖尿病的发病机制、病机病理过程较为复杂，黄连用于糖尿病治疗的降糖机制尚未阐明。目前对黄连中小疑碱抗糖尿病分子机制的研究较多31-34。Lee等35报道小粱碱能够抑制线粒体激活环磷酸腺甘(AMP)活化蛋白激酶，从而达到降低血糖浓度的作用。另有研究发现36,黄连通过抑制肝脏将非糖物质转化为葡萄糖或糖原，减少糖类物质的产生，同时促进其消化吸收，提高脂肪细胞活性，有效降低血糖浓度。研究结果显示，小暴碱可以促进胰岛细胞的修复和再生，临床有效率高，副作用小37。小粱碱可活化肝脏和肌肉细胞内胰岛素受体基因的表达,使胰岛素的敏感性增加38。还可提高糖尿病大鼠血清和肠道内胰高糖素样肽-1(GLP-I)水平、血清胰岛素及胰岛细胞的数量39,从而间接降低血糖浓度。研究发现小疑碱的生物利用度极低，其可能通过对肠道微生物的调节发挥其降糖调脂的功能40-41。目前对黄连的降糖机制仍存在着一些争议，需进行深入的研究给予明确阐释。2.2 2抗菌作用黄连具有广谱抗菌活性，对金黄色葡萄球菌、白喉杆菌、肺炎双球菌等革兰阳性菌和大肠杆菌、霍乱弧菌、伤寒杆菌、结核杆菌、肺炎克雷伯氏菌、淋球菌等革兰阴性菌，以及红色毛碎菌、白色念珠菌等真菌敏感42-43。黄燕飞44测定黄连对病原痢疾杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为5mgmL,并在分子水平上对黄连痢疾杆菌的抑菌机制进行了探讨，显示黄连可破坏细菌细胞膜及细胞壁的完整性，通过结合菌体基因组DNA而影响蛋白质的合成。小槃碱的抗幽门螺杆菌药敏实验表明45,其平均抑菌圈直径和有效率均在一定梯度范围内呈剂量相关性；250g剂量组与克拉霉素和阿莫西林效果相当。对黄连解毒汤的MIC和最低杀菌浓度（MBC）进行测定，表明其对副溶血弧菌、金黄色葡萄球菌的抗菌活性明显，MIC分别为62.5>125.0mgmL,MBC分别为125.0、125.0mgmL46o苏杞敏等47采用琼脂二倍稀释法测定小染碱联合左氧氟沙星对肺炎克雷伯菌（KPn）的MIC、抑制99%细菌生长浓度及防突变浓度（MPC）,采用比浊法测定二者联用对KPn生长曲线的影