2024极低出生体重儿坏死性小肠结肠炎危险因素分析.docx

2024极低出生体重儿坏死性小肠结肠炎危险因素分析摘要目的回顾性研究极低出生体重儿11I11期坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocolitis,NEC)发病的危险因素。方法纳入2017年7月1日至2022年6月30日生后24h内在上海儿童医学中心新生儿重症监护病房住院治疗的极低出生体重儿。根据Bell分期标准确定对照组及NEC组。收集基本资料、母孕史、发病前早产儿主要不良事件、住院期间治疗情况。结果对照组437例,NEC组22例。相比于对照组,NEC组胎龄低28.79(27.86,29.61)周vs30.00(28.79,31.71)周,P=0.002;败血症比例高(36.4%VS6.6%,P<0.05)以晚发型败血症的比例高为主(36.4%VS6.2%,P<0.05);有血流动力学意义的动脉导管未闭比例高(27.3%vs5.7%zP<0.05);发病前休克比例高(18.2%vs3.4%,P=0.010);发病前48h内输注红细胞比例高(27.3%vs9.8%,P=0.026);但孕母子痫/子痫前期的比例低(0VS24.3%,P=0.008)o结论胎龄小、败血症、有血流动力学意义的动脉导管未闭、休克、输血是NEC的危险因素，而孕母子痫/子痫前期可能是NEC的保护因素。AclinicalanalysisofriskfactorsofnecrotizingenterocolitisinverylowbirthweightinfantsbjectiveTostudytheriskfactorsofstage11/11Inecrotizingenterocolitis(NEC)inverylowbirthweightinfantsbyretrospectiveclinicalanalysis.MethodsVerylowbirthweightinfantsadmittedtotheNICUofShanghaiChildrensMedicalCenterwithin24hoursafterbirthfromJuly1,2017toJune30,2022wereincluded.ControlgroupandNECgroupweredeterminedaccordingtoBellstagingcriteria.Basicdata,maternalhistory,majoradverseeventsofpreterminfantsbeforeNEConset,andtreatmentduringhospitalizationwerecollected.ResultsTherewere437casesincontrolgroupand22casesinNECgroup.ComparedwiththecontrolgroupzthegestationalageofNECgroupwasIoWer28.79(27.86,29.61)weeksvs30.00(28.79,31.71)weeksfP=0.002.Theproportionofsepsiswashigher(36.4%vs6.6%,P<0.05)zespeciallytheproportionoflate-onsetsepsis(36.4%vs6.2%,P<0.05).Theproportionofhemodynamicallysignificantpatentductusarteriosus(hsPDA)washigher(27.3%vs5.7%zP<0.05).TheproportionofshockbeforeNEConsetwashigher(18.2%vs3.4%,P=0.010).TheproportionofRBCtransfusionwithin48hoursbeforeNEConsetwashigher(27.3%vs9.8%zP=0.026).However,theratioofeclampsia/preeclampsiainpregnantmotherwaslower(0vs24.3%,P=0.008).ConclusionSmallgestationalagezsepsis,hsPDAxshockandbloodtransfusionareriskfactorsforNEC,whileeclampsia/preeclampsiainpregnantmothermaybeaprotectivefactorforNEC.新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocolitis,NEC)是新生儿常见的可危及生命的疾病之一。据文献报道，在极低和超低出生体重儿中NEC发生率高达10%。NEC病死率为20%30%,大约20%50%的NEC患儿需要手术1,2。多达20%存活的NEC患儿在恢复期可能会出现肠道狭窄的表现，另外，手术切除大量肠管可使患儿无法获得足够的热量而发生短肠综合征1。在机体脑发育的关键时期，全身炎症、营养缺乏等还可导致患儿长期神经系统发育障碍，包括视觉、认知、精神运动障碍等3。因此，NEC给家庭及社会造成巨大的负担。研究表明其发生受多种宫内、出生时、出生后危险因素影响。本文将回顾上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心新生儿重症监护病房(neonatalintensivecareunit,NICU)2017年7月1日至2022年6月30日收治的出生体重小于1500g的早产儿，分析其发生NEC的危险因素。1、研究对象与方法1.1 研究对象纳入2017年7月1日至2022年6月30日于上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心NICU住院治疗的出生体重小于1500g且生后24h内入院的早产儿。排除标准：(1)因非NEC原因放弃治疗或死亡的病例；(2)患儿有先天性遗传代谢性疾病；(3)先天性消化道畸形；(4)资料不全的患儿。根据Bell分期标准确定NEC分期,NEC组纳入11期及以上的患儿，对照组为未患NEC的早产儿。1.2 资料收集(1)患儿基本资料：胎龄、出生体重、性别、生产方式、多胎、试管婴儿、1minApgar评分、5minApgar评分、宫内窘迫、宫内生长受限。(2)母孕史：母亲生育年龄、胎膜早破、羊水污染、前置胎盘、胎盘早剥、孕期感染、妊娠期糖尿病、甲状腺功能减退、肝内胆汁淤积症、结缔组织疾病、妊娠期高血压疾病(PregnanCy-inducedhypertension,PIH)、孕期抗生素、产前激素、产前硫酸镁。(3)NEC发生前早产儿主要不良事件：新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿窒息、败血症、有血流动力学意义的动脉导管未闭（hemodynamicsignificantpatentductusarteriosus,hsPDA）.甲状腺功能减退、休克、新生儿贫血、新生儿高胆红素血症、支气管肺发育不良、新生儿低血糖、脑室周围/脑室内出血。（4）住院期间治疗情况：益生菌、质子泵抑制齐11（奥美拉嗖）、红霉素、母乳喂养、母乳强化剂、血管活性药物（多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素）、发病前红细胞输注、肺泡表面活性物质、机械通气（有创呼吸机、无创呼吸机）、蓝光治疗次数。1.3 统计学方法采用SPSS26.0软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以均值±标准差（图片±S）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（第25百分位数,第75百分位数）M（P25,P75）表示，两组间比较采用非参数检验（Mann-WhitneyU检验）。计数资料用例（%）表示，两组间比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。2、结果2.1 一般情况本研究共纳入488例患儿，对照组非NEC早产儿437例（89.5%）;NEC患儿51例(10.5%),NEC工期29例,11期12例,印期患例NEC组(NEC11期及In期)22例。488例研究对象中男246例(50.4%),女242例(49.6%);出生体重为1227.50(1096.25,1380.00)g,胎龄为30.00(28.71,31.57)周;极低出生体重儿414例(84.8%),超低出生体重儿74例(15.2%)。437例非NEC早产儿中男215例(49.2%),女222例(50.8%);出生体重为1240.00(1100.00,1387.50)g,胎龄为30.00(28.79,31.71)周;极低出生体重儿374例(85.6%),超低出生体重儿63例(14.4%)。II期及11I期NEC患儿中男15例(68.2%),女7例(31.8%);出生体重为1297.50(1031.25,1291.25)g,胎龄为28.79(27.86,29.61)周;极低出生体重儿18例(81.8%),超低出生体重儿4例(18.2%)。2.2 新生儿基本资料NEC组与对照组在胎龄方面差异具有统计学意义(P<0.05)。出生体重、性别、生产方式、多胎、试管婴儿、1minApgar评分、5minApgar评分、宫内窘迫、宫内生长受限等新生儿基本资料在两组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)o2.3 母孕史NEC组孕母子痫/子痫前期的比例明显低于对照组，差异具有统计学意义（P=0.008）o母亲生育年龄、胎膜早破、羊水污染、前置胎盘、胎盘早剥、孕期感染、妊娠期糖尿病、甲状腺功能减退、肝内胆汁淤积症、结缔组织疾病、孕期抗生素、产前激素、产前硫酸镁等母孕史在两组间比较差异均无统计学意义（均P>0.05）o2.4 NEC发生前早产儿主要不良事件NEC组与对照组在败血症、hsPDA、休克方面差异均具有统计学意义（均P<0.05）o新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿窒息、甲状腺功能减退、新生儿贫血、新生儿高胆红素血症、支气管肺发育不良、新生儿低血糖、脑室周围/脑室内出血等早产儿主要不良事件在两组间比较差异均无统计学意义（均P>0.05）.2.5 治疗情况NEC组与对照组在输注红细胞治疗方面差异具有统计学意义（P<0.05）.益生菌、质子泵抑制剂、红霉素、母乳喂养、母乳强化剂、血管活性药物、肺泡表面活性物质、机械通气、蓝光治疗次数等治疗情况在两组间比较差异均无统计学意义（均P>0.05）o3、讨论NEC的发病机制尚不完全清楚，目前认为由于肠道黏膜中促炎信号和抗炎信号的失衡导致黏膜损伤，并且不能通过内源性修复过程有效应对，在肠系膜灌注受损的情况下导致肠缺血和NEC形成。现有研究表明NEC危险因素涉及子痫/子痫前期、绒毛膜羊膜炎、胎膜早破、脐血流异常、贫血、败血症、动脉导管未闭、输血、配方奶喂养等5。而早产、低出生体重是广泛认同的危险因素。NEC多见于早产儿，早产是发生NEC的基础危险因素，这与早产儿肠道发育不成熟相关，先天和适应性免疫系统发育不全,并且早产儿肠道菌群与健康足月儿不同,前者多样性降低6,7,8。本研究中NEC组平均胎龄显著低于对照组，体现了小胎龄对NEC的重要影响。本研究还发现败血症、hsPDA.休克、输血、子痫/子痫前期在两组间均存在显著差异。由于早产儿的免疫系统还不完全适应子宫外生活，皮肤薄并缺乏胎脂，母亲的免疫球蛋白G未完全转移至胎儿,另外，住院期间的治疗可能会损害皮肤黏膜屏障并诱发感染9。败血症已被确定为NEC的危险因素。当新生儿患有败血症时，一方面，细菌在血液中繁殖并产生毒素，未成熟的肠道暴露在这些因素下，导致大量细胞因子介导炎症级联反应；另一方面，NEC患儿的肠道生物多样性较非NEC者降低，败血症后长时间的抗生素会减少肠道微生物的多样性6,10。据报道,败血症患儿NEC的发生率为34%57%,约为未患败血症的婴儿的三倍，极低出生体重儿中晚发型败血症的发病率为5%-30%9J1o本研究中败血症，特别是晚发型败血症在NEC组的比例更高，与既往研究一致。肠道灌注减少是NEC发病的一个关键因素7。休克时,机体为保障重要脏器血供，肠道的血液分布会受到损害，因此休克患儿发生NEC的风险更大。动脉导管未闭是早产儿的常见并发症，hsPDA是指血流动力学变化显著的动脉导管未闭,有研究表明hsPDA与NEC发生有关，其潜在的病理生理机制可能是具有明显左向右分流的动脉导管未闭导致肺高灌注和全身低灌注，肠血流量减少使肠黏膜更容易损伤12/3。Lee等14研究表明对于极低、超低出生体重儿，动脉导管未闭早期结扎组（生后Iod内）与晚期结扎组（10d后）重度NEC（HI期）的发生率存在显著差异，晚期结扎组更容易发生11I期NEC。另外,PDA的存在可使NEC死亡风险增加15o但部分研究认为动脉导管未闭与NEC之间没有因果关系，对动脉导管未闭进行药物或手术治疗似乎并不能降低新生儿病死率和发病率，反而接受治疗的患儿可能暴露于医源性不良反应；最近的研究表明，手术结扎动脉导管未闭和NEC风险的增加显著相关，而药物治疗动脉导管未闭与安慰剂或不治疗相比，在NEC发生率上并未存在显著差异16,17。动脉导管未闭与NEC的相关性目前研究结论不一,这也增加了临床管理的困难，未来仍需要更多研究予以明确。既往研究表明输血会增加患NEC的风险。输血相关NEC被定义为输血48h内发生的NEC,一项大型回顾性研究中报道了输血相关NEC占NEC病例的16%67%180输血导致NEC可能与以下因素有关：输血后代表氧化应激的尿液生物标志物8-异前列腺素和代表肠道损伤的尿液生物标志物肠道脂肪酸结合蛋白同时升高，且两种标志物在输血后发生NEC者升高更为明显提示氧化应激在输血后肠道损伤的发病机制中的作用19o储存的红细胞也具有较低的变形性，因此更容易黏附和聚集18。另外，输血还会损伤血管反应活性和肠道的氧饱和水平，使肠道易受损20。-项研究发现输血后喂养早产儿，利用近红外检测的内脏氧饱和度呈下降趋势，而在输血前喂养内脏氧饱和度呈上升趋势21。然而贫血、输血、NEC之间的关系较为复杂，越来越多的研究表明贫血而不是输血是NEC的危险因素,meta分析表示输血治疗贫血对NEe的后续发展反而有保护作用,即如果在贫血严重到足以引起肠道缺血之前输血，输血对NEC可能具有保护作用22。PIH包括高血压、子痫前期、子痫,PIH导砌台盘功能不全，使PIH母亲所生的婴儿围生期并发症风险较高23。PIH与NEC的关系目前是有争议的。Razak等24的meta分析显示，PIH与NEC之间没有关联，在仅限于子痫前期的亚组分析中，NEC的风险增加。类似地，Duci等25研究发现母亲子痫前期在NEC患儿中的比例显著高于非NEC患儿，另外需要手术干预的NEC患儿母亲子痫前期的比例也显著高于非NEC患儿。March等26的研究则发现子痫前期对NEC无显著影响。Ahle等27的研究表明子痫前期与NEC呈负相关，但尚不明确母亲有子痫前期的早产儿更容易发生NEC的原因。综上,NEC在极低出生体重儿的发生率较高,本研究发现胎龄小、败血症、hsPDA、休克、输血是发生NEC的危险因素，而孕母子痫/子痫前期可能是NEC的保护因素。但本研究涉及的病例数较少，未来需要进一步研究来阐明NEC的危险因素,为提高临床管理水平提供依据。参考文献（略）