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2024儿童体位性心动过速综合征的个体化治疗摘要体位性心动过速综合征(PoTS)是导致儿童和青少年时期晕厥的常见疾病之一，主要表现为一系列慢性直立不耐受症状和直立后异常的心动过速，严重影响儿童和青少年的学习和生活质量。POTS在临床表现、病理生理机制和相关并发症上存在着多样性和异质性，因此仅依赖经验来选择治疗方案往往不能达到预期的临床效果。进一步研究能预测POTS治疗效果的临床生物标志物并进行个体化治疗，对于提高患者的临床预后和生活质量具有至关重要的意义。本文深入探索了POTS临床疗效预测中生物标志物的最新研究成果,旨在为儿童POTS的临床治疗策略提供新的视角和思路。体位性心动过速综合征(PoStUralorthostatictachycardiasyndrome,POTS)是一种常见的儿童晕厥基础疾病，临床表现为一系列慢性直立不耐受(OrthoStatiCintolerance,C)I)症状，可涉及心血管系统、神经系统、胃肠道系统和呼吸系统等多个系统，包括头晕、头痛、心，悸、胸闷、大汗、腹痛、面色苍白、疲劳、注意力不集中等，约有30%50%的POTS患儿会发生晕厥，同时伴有在直立试验或直立倾斜试验(head-uptilttest,HUTT)10min内心率增加40次min,或(和)心率最大值达到标准(612岁130次min,1318岁125次min),而血压无明显下降1。POTS可对儿童学习及社交活动产生严重影响,还可能引发焦虑和抑郁等心理健康问题2。POTS作为一种儿童慢性疾病，需要长时间的治疗过程。主要的治疗目的是控制临床症状，恢复患儿的正常学习和日常生活，改善生活质量。根据指南和共识，目前POTS患儿的治疗方式通常分为非药物干预措施和药物干预措施。非药物治疗包括健康教育、有氧运动、自主神经功能锻炼、穿戴弹力裤袜和睡眠疗法等。药物治疗包括口服补液盐(Oralrehydrationsalt,ORS).盐酸米多君、美托洛尔、伊伐布雷定和一些其他特殊疗法，如哦定斯的明、氟氢可的松、奥曲肽、屈昔多巴、去氨加压素、促红细胞生成素和静脉注射免疫球蛋白。尽管存在用于治疗POTS的多种药物，但是由于POTS在临床表现、病理生理机制和相关并发症上的多样性，治疗变得非常复杂，尤其是在儿童群体中。基于经验和非选择性的药物使用常常导致不尽人意的临床效果。因此，探寻稳定、便利且经济的生物标志物以预测POTS患儿对不同治疗措施的反应，已逐渐成为临床研究的焦点。进一步研究与发展这些能预测POTS治疗效果的临床生物标志物并实施个体化治疗策略，对于提高患儿的临床预后和生活质量具有至关重要的意义。本文将探讨POTS的临床疗效预测中生物标志物的最新进展，为POTS的进一步研究和治疗提供新的视角和思路。1非药物治疗的个体化治疗方案POTS的治疗至今还没有I类推荐的方案,仅有的一个IlA级的建议是针对改善慢性症状进行运动训练。有研究显示，早期进行身体康复与规律的运动训练有助于改善患者血流动力学异常和生活质量3。锻炼应该以有组织、结构化、渐进性和有指导的方式开始，随后逐渐转向有氧和力量训练，如直立训练、划船、游泳和卧式自行车等。1.u等5研究发现，与正常对照儿童相比，PoTS儿童QT间期离散度(QTintervaldispersion,QTd)和校正QT间期离散度(COrTeCtedQTd,QTcd)较长，而且QTcd与POTS儿童从仰卧位到直立位时的心率变化呈正相关5o进一步对接受自主神经功能锻炼治疗的POTS儿童进行3个月的随访研究发现，与治疗无效组相比，治疗有效组POTS患儿基线QTcd较长，受试者工作特征曲线(receiveroperatingcharacteristiccurve,RoC)分析显示以基线QTCd43ms作为界值预测自主神经功能锻炼治疗PoTS儿童有效的敏感度和特异度分别为90%和60%5o上述研究提示，对于基线QTcd43ms的POTS患儿,采用非药物治疗中的自主神经功能锻炼作为基础治疗，可能会取得较好的临床疗效。2ORS治疗的个体化治疗方案血容量减少是POTS的主要发病机制之一。人体在直立的过程中，由于重力作用，血液重新分布，约500800mL血液转移至腹部及下肢,导致回心血量减少，每搏输出量降低，当机体血容量较少时上述改变会更严重。研究表明，与健康对照组相比，部分POTS患者血浆容量、红细胞容量和(或)总血容量大约减少13%22%6;也有研究报道，超过70%的POTS患儿存在血容量减少7。Medow等8研究证明,采用ORS治疗儿童POTS,可维持脑血流稳定，改善OI症状。然而,当不加选择地使用ORS时，并未获得理想的治疗效果，这是因为ORS主要在以低血容量为主要发病机制的PoTS患者中有效9。因此，需要用生物标志物去筛选出以低血容量作为主要发病机制的POTS人群，用来指导POTS患者采用ORS治疗方案，从而提高POTS儿童治疗效果。2.1 24h尿钠排泄量24h尿钠排泄量是评估血容量的一个可靠标志。Zhang等10研究发现，POTS患儿的24h尿钠排泄量显著低于健康对照组。以治疗前POTS患儿的基线24h尿钠排泄量124mmol为界值，预测ORS治疗儿童POTS有效的特异度为93.0%,敏感度为76.9%10李佳蔚等11进一步采用KaPlan-Meier生存分析对该预测界值做了验证研究，对将采用ORS治疗的POTS患胴艮据24h尿钠排泄量进行分组：24h尿钠排泄量124mmol的高尿钠组和24h尿钠排泄量124mmol的低尿钠组。疗效随访结果显示，24h尿钠排泄量124mmol的低尿钠组患儿接受ORS治疗后的疗效显著优于24h尿钠排泄量2124mmol的高尿钠组患儿11。上述结果进一步证实了24h尿钠排泄水平是ORS治疗POTS儿童疗效的有效预测指标11。2.2 体质指数(bodymassindex,BMI)有研究发现与健康对照儿童相比POTS患儿BMl明显降低12Jtewart等13研究表明，与正常血容量的POTS患者和健康对照者相比，低血容量的POTS患者BMI较低，提示BMI可能与血容量呈正相关。Li等14的研究发现以治疗前BMI<18.02kgm2作为界值预测ORS治疗POTS患儿的疗效，可达到92.0%的敏感度和82.8%的特异度。结果表明，ORS治疗可以有效改善BMI较低的POTS患儿的症状并获得较好治疗效果。2.3 平均红细胞血红蛋白浓度(meancorpuscularhemoglobinconcentration,MCHC)红细胞体积和计数在一定程度上与血容量相关。血容量是指血浆容量和血细胞容量的总和。红细胞是血细胞中占比最高的细胞，因此血细胞计数可以反映红细胞的特征，从而反映血细胞容量。Lu等15的研究发现，与ORS治疗无效组相比治疗有效组的POTS患儿基线平均红细胞体积较低,而MCHC升高;并且ROC分析显示，以MCHC>347.5g/L作为界值预测ORS治疗POTS患儿的效果,其敏感度为68.8%,特异度为63.2%以上结果提示，MCHC较高的POTS患儿采用ORS治疗，可以取得较好的临床治疗效果。2.4 压力反射敏感性(baroreflexsensitivity,BRS)压力反射可以维持机体在生理范围内的血压、心率和血容量稳定，对心血管系统能够适应不同的环境发挥着至关重要的作用16o压力反射功能的异常会导致POTS的发生17BRS是衡量压力反射功能的指标,通过与血压变化相对应的心率变化来计算。Li等口8研究表明，与健康对照组相比，POTS儿童的平卧位基线BRS值显著增加，当平卧位的基线BRS17.01ms/mmHg时，可以预测ORS联合常规基础治疗对PoTS儿童有效，预测敏感度为85.7%,特异度为87.5%o以上研究提示，平卧位的基线BRS可以作为预测POTS儿童接受ORS治疗效果的重要指标,用以指导POTS儿童的个体化治疗。3盐酸米多君治疗的个体化方案周围血管功能障碍是POTS的主要发病机制之一19。在生理条件下，从仰卧位变为直立位时，机体会启动一系列的代偿机制，以弥补因体位改变而导致的回心血量减少。然而，在POTS患者中，由于存在周围血管功能障碍，异常的外周血管收缩功能或局部血管床的过度扩张可能导致血液滞留在外周组织中。这使得在体位变化时，回心血量进一步减少，引起体位相关的代偿性心率增加20。研究表明，与健康对照组相比，POTS患者在直立过程中胸腔和脑血流量的减少更显著21盐酸米多君是-肾上腺素能受体激动剂，通过激动-肾上腺素能受体，收缩血管平滑肌，从而增加外周血管阻力，升高血压，缓解因改变体位而引起的相关临床症状。目前已经发现了多个生物标志物可以用来预测盐酸米多君治疗儿童POTS的疗效。3.1 红细胞硫化氢(hydrogensulfide,H2S)生成率内源性气体信号分子H2S在心血管系统中发挥重要调节作用包括舒张血管、降低血压等22。红细胞是内源性H2S产生的重要来源之一23。Yang等24研究发现，与健康对照组相比,POTS儿童的红细胞H2S生成率显著增高，并且盐酸米多君治疗有效的患儿比治疗无效的患儿红细胞H2S生成率更高。ROC曲线分析显示，当红细胞H2S生成率27.1nmol（min108红细胞）时，可以预测盐酸米多君治疗儿童POTS有效，其敏感度和特异度分别为78.9%和77.8%24o进一步依据该界值，将采用盐酸米多君治疗的POTS患儿分为红细胞H2S生成率27.1nmol（min108红细胞）的高H2S组和红细胞H2S生成率27.1nmol（min108红细胞）的低H2S组,K叩Ian-Meier生存分析验证显示，高H2S组患儿接受盐酸米多君治疗后的长期疗效显著优于低H2S组患儿,进一步支持该标志物在指导POTS患儿采用盐酸米多君治疗中的预测价值253.2 血浆和肽素精氨酸加压素（argininevasopressin,AVP）是一种多肽激素，主要由垂体后叶产生，具有调节体液平衡和血压的作用。当机体血容量减少、血浆渗透压过高或全身动脉压降低时，AVP会释放增加。然而，AVP在体内极不稳定，半衰期短，测量困难。和肽素与AVP来源于共同的前体分子，在人体内与AVP等摩尔量释放,可以间接代表AVP水平26。Zhao等27研究发现，与健康对照组相比，POTS儿童的血浆和肽素水平相对较高，并且盐酸米多君治疗有效组的POTS患儿血浆和肽素水平高于治疗无效组;以基线血浆和肽素水平10482pmol/L为界值，预测盐酸米多君治疗儿童POTS有效的敏感度为81.3%,特异度为76.5%,有一定的临床参考价值。3.3 血浆肾上腺髓质素前体中段肽(midregionalfragmentofpro-adrenomedullin,MR-proADM)肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)具有强大的血管舒张功能28。然而，ADM的半衰期短并且主要以结合蛋白的形式存在，这限制了其作为生物标志物的临床应用。MR-proADM与ADM一起从ADM前体中以等摩尔量产生，而且MR-proADM本身没有活性，在血浆半衰期较长，检测简单，可代替ADM作为生物标志物29。Zhang等30研究发现,盐酸米多君治疗有效组POTS患儿治疗前血浆MR-proADM的水平显著高于治疗无效组患儿。以治疗前血浆基线MR-proADM水平61.5pg/mL为界值，可以预测盐酸米多君治疗儿童POTS有效，预测敏感度可以达到100%30o之后，李红霞等31以MR-proADM水平61.5pg/mL作为界值，将POTS儿童分为高MR-proADM组和低MR-proADM组，经过长达72个月的随访分析显示，高MR-proADM组的POTS患儿接受盐酸米多君治疗后的长期疗效显著优于低MR-proADM组患儿。上述研究证实基线MR-proADM水平对盐酸米多君个体化治疗儿童POTS具有指导意义。3.4 血流介导的血管舒张功能(flow-mediatedvasodilationzFMD)完整的血管内皮功能对于维持血管张力至关重要32。通过多普勒超声技术测量的FMD可以以非侵入的方式评估内皮功能33。Liao等34研究发现，与健康对照儿童相比,POTS患儿的FMD水平升高，而且盐酸米多君治疗有效组的POTS患儿基线FMD水平高于治疗无效组的患儿；以FMD9.85%作为界值，预测盐酸米多君治疗PoTS儿童有效的特异度和敏感度分别为77.8%和71.6%o该研究结果为POTS儿童的临床治疗提供了一个无创、便捷及可定量评估的生物标志物，具有较好的临床参考价值。3.5 直立试验中的血压变化值直立试验是诊断POTS的主要检查方法之一。Deng等35研究了110例POTS患儿直立试验中血压变化与盐酸米多君疗效之间的相关性，结果发现，以直立试验中患儿舒张压下降6.5mmHg作为界值，预测盐酸米多君治疗POTS患儿有效的特异度和敏感度分别为92%和63%;以治疗前直立试验期间POTS患儿收缩压下降0mmHg为界值，预测盐酸米多君治疗POTS患儿有效的特异度和敏感度分别为80%和60%35o采用上述指标，可以帮助临床医生在患儿诊断POTS的过程中及时快速地对治疗方案做出预选，有一定的临床实用性。4美托洛尔治疗的个体化治疗方案美托洛尔是最常用的肾上腺素能受体阻滞剂之一。对于以交感神经活动过度激活为主要病理生理机制的POTS患者,美托洛尔通过抑制肾上腺素能受体来降低心率，降低儿茶酚胺水平，从而缓解POTS患者的症状。但是经验性地选择美托洛尔治疗POTS患者，治疗有效率不佳，仅有40%左右36。因此，寻找合适的生物标志物，在治疗前准确预测美托洛尔对POTS的治疗效果，可以提高临床的治疗效果。4.1 直立位血浆去甲肾上腺素直立后血浆去甲肾上腺素水平升高是交感神经活动过度激活的主要表现之一37。Zhang等38研究发现,直立位血浆去甲肾上腺素水平与儿童和青少年POTS临床症状严重程度相关,而且该指标与美托洛尔的疗效相关以治疗前立位血浆去甲肾上腺素水平3.59pg/mL为界值来预测美托洛尔治疗儿童POTS的疗效，其特异度和敏感度可达到91.7%和76.9%o4.2 血浆C型利钠肽(C-typenatriureticpeptide,CNP)血浆CNP可以调节血管张力并维持血压稳定，还具有抑制平滑肌细胞增殖、利尿和抑制RAAS等功能39。研究发现CNP可以通过蛋白激酶G途径增加儿茶酚胺合成40。除此之外，CNP具有检测方便、循环水平稳定、储存方便等优点，适合作为临床的生物标志物。Lin等41研究发现，POTS儿童临床表现的严重程度与血浆CNP水平之间存在显著正相关关系，且当基线血浆CNP浓度32.55pg/mL时,可以预测美托洛尔治疗POTS儿童的疗效，其预测敏感度为95.8%,特异度为70.0%o4.3 心率变异性(heartratevariability,HRV)HRV是交感神经系统和副交感神经系统相互作用的结果启主神经系统失调可能导致HRV异常42。有研究发现，与健康对照组相比，POTS患者的HRV时域指标较低43。Wang等44研究发现,基线HRV水平异常可能与美托洛尔治疗儿童POTS疗效有关，将HRV时域指标中的三角指数(triangular,TR)33.7和每个5分钟段的NN间隔的标准差平均值指数(meanofthestandarddeviationofNNintervalsforeach5-minsegment,SDNN)79.0ms联合可以预测美托洛尔治疗儿童POTS的疗效，预测敏感度、特异度和准确度分别为85.3%、81.8%和84.4%44。4.4 BRS直立位时，机体静脉回流和每搏心输出量减少,颈动脉窦和主动脉弓压力感受器向孤束核传输冲动的频率降低，导致迷走神经张力降低和交感传出冲动增加45。BRS是反映压力反射调节活动效率的指标。POTS患者的BRS升高，可能代表交感神经张力增加，提示选择美托洛尔治疗可能取得较好的疗效。Cui等46研究发现,与治疗无效组相比，美托洛尔治疗有效组的POTS患儿卧位BRS显著升高，且基线卧位BRS与美托洛尔的疗效相关；以基线平卧位BRS8.045ms/mmHg为界值，预测美托洛尔治疗儿童POTS有效的特异度和敏感度分别为95.2%和75.8%o4.5 直立试验中心率与心率变化值直立试验中心率升高是诊断POTS的主要标准,也是POTS患者的临床表现之一。Wang等47研究发现，直立试验期间心率和心率的变化值。heartrate,AHR）可以预测美托洛尔治疗儿童POTS的疗效。以直立试验进行至5min时的心率110次min为界值，预测美托洛尔治疗POTS患儿有效的敏感度为82.50%,特异度为69.23%;以直立试验进行至10min时心率112次min为界值时,预测美托洛尔治疗儿童POTS有效的敏感度为84.62%,特异度为69.70%;以直立试验5min时AHR34次min为界值时，预测美托洛尔治疗POTS儿童有效的敏感度为85.29%,特异度为89.47%;以直立试验10min时AHR37次min为界值，预测美托洛尔治疗POTS儿童有效的敏感度为97.56%,特异度为64.86%o4.6 QTcd自主神经可以对QTd产生影响。当交感神经兴奋时，心率增快，QTd缩短；而当迷走神经兴奋时，心率减慢，QTd延长48。QTcd延长表明心脏自主神经功能受损和心室复极延迟49。Wang等50研究发现,与治疗无效组相比，美托洛尔治疗有效的POTS患儿治疗前基线QTcd显著延长；以治疗前基线QTcd47.9ms为界值，预测美托洛尔治疗儿童POTS有效的敏感度为78.9%,特异度为83.3%;进一步在外部验证集的研究证实，该预测界值可达到73.7%的敏感度、80.0%的特异度和75.0%的准确度。5总结与展望近年来，人们在寻求预测儿童POTS治疗疗效的生物标志物方面，取得了令人瞩目的进展。从临床样本的实验室检查、影像学检查及电生理信号等都有可能作为生物标志物，与POTS患儿内在的发病机制进行关联，间接反映POTS患儿的病理生理改变，进而为POTS患儿的临床治疗选择提供有价值的参考和指导。虽然目前对于上述提及的生物标志物已有一定的了解和认识，但要确定其在临床的意义和应用价值，还需要更多的大样本多中心前瞻性队列和随机对照研究，为儿童POTS的个体化治疗提供更有利的循证学证据，进一步优化儿童POTS的个体化治疗。同时，在揭示POTS新的发病机制方面，也亟待进一步的深入研究，为探索POTS患儿新的治疗药物及治疗方案提供理论基础。