2023美国结直肠外科医生协会直肠癌临床实践指南增补内容.docx

2023美国结直肠外科医生协会直肠癌临床实践指南增补内容ASCRS约每7年全面修订直肠癌指南（2013、2020）,本次对2020年版本进行了中期增补。要点包括：1）对腹膜反折以上直肠癌优先手术切除（结肠癌方案）；2）对于中下段直肠癌，完全新辅助治疗（TNT）改善无病生存率和器官保留（保肛）率，其中巩固化疗的器官保留率优于诱导化疗；3）新辅助后若临床完全缓解，可选择性等待与观察，但3年内需要每3个月复查肠镜和每6个月MRI;4）经肛TME与腹腔镜TME的围术期安全和远期肿瘤学指标类似。文章还提到了因证据不足而有意未讨论的问题，包括CtDNA对辅助化疗的指导（DYNAMIC研究）、选择性术前放疗（PROSPECT研究）,盆腔放疗后是否清扫侧方淋巴结,期待下一次全面修订时有更成熟的数据。美国结直肠外科医生协会（AmericanSocietyofColonandRectalSurgeons,ASCRS）致力于促进结直肠肛门疾病的科学化预防和管理，以确保为患者提供高质量的诊疗服务。临床实践指南委员会由在结直肠外科领域有所专长的协会成员组成。该委员会旨在引领国际为结直肠肛门相关疾病定义优质医疗，并根据可获得的最佳证据制定临床实践指南。这些非强制性的指南提供可用于临床决策的信息，并不指定特定的治疗形式。本指南旨在服务于希望获得指南所讨论情况的处理信息的所有执业医师、医疗工作者和患者。本指南不应被视为囊括了所有适当的诊疗方法，也不应被视为排除了其他旨在获得相同结果的合理诊疗方法。对于任何特定处置，必须由医生根据患者的个人情况作出是否适当的最终判断。一、问题陈述结直肠癌是美国第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大常见原因1O据美国癌症协会估计，其中约有30%结直肠癌源自直肠，2022年美国新增44,850例直肠癌诊断病例2。直肠癌本身非常复杂。直肠癌手术在技术上极具挑战性，而且会导致胃肠道、泌尿和性功能的重大改变以及生活质量的下降a。直肠癌的治疗方法也在迅速发展，新数据定期不断涌现。2020年,ASCRS发布了最新的直肠癌临床实践指南6。这是一项涵盖广泛主题的全面评估。从那时起，关于直肠癌的评估和治疗有了几项具有重大影响的研究，因此ASCRS有必要更新建议和支持声明。本指南增补的目的不是取代2020年指南,而是要利用最新的高影响力数据来加强指南。值得注意的是，本增补有意省略了某些悬而未决的问题，因为没有足够的证据就某些专题提出正式建议。例如循环肿瘤DNA(CtDNA)在判断预后中的作用以及辅助治疗的有效性7,免疫疗法在错配修复缺陷直肠癌治疗中的作用89,术前放疗的选择性使用1。，盆腔放疗患者选择性或常规行盆侧方淋巴结清扫nt。随着数据的成熟，这些主题将在我们的直肠癌指南的全面修订中得到解决。二、方法学这些指南是基于ASCRS于2020年发布的最新直肠癌诊疗规范。在2020年1月14日至2023年6月7日期间对MEDLINE、PubMedxEmbase和Cochrane系统综述数据库进行了有组织的搜索。对指南中的每项声明进行了单独的文献搜索，并仅限于英语和成年患者。搜索策略基于上、下段直肠癌、新辅助治疗、器官保留和经肛门全直肠系膜切除术的概念。检索采用了MeSH术语、主题和标题的关键词组合，包括直肠癌、腺癌、腹膜内、上段直肠、新辅助治疗、全新辅助治疗、巩固治疗、诱导治疗、临床完全缓解、病理完全缓解、器官保存、观察和等待、内窥镜活检、经肛门全直肠系膜切除术、ctDNA、盆腔侧淋巴结清扫术和免疫治疗。在选定的情况下，使用主要文章中嵌入的参考资料进行定向搜索，还审查了其他来源，包括实践指南和相关学会的共识声明。对筛选出的3,718篇文章进行了证据水平评估，侧重选择临床试验、荟萃分析/系统综述、比较研究、大型回顾性研究，包括单一机构系列研究、回顾性综述以及同行评议的观察性研究。小组委员会对最终的121个资料来源进行了方法学质量评估，分析了证据基础，并为本指南制定了治疗指南（图1）。三、证据的确定性每项陈述的最终推荐等级和证据水平是使用建议推荐、评价、制定和评价（GradesofRecommendation,Assessment,Development,andEvaluation,GRADE）系统的登记确定的叱证据的确定性反映了我们对效果评价的信任程度。来自随机对照试验的证据开始具有很高的确定性，而来自观察性研究的证据开始具有较低的确定性。对于每个结果，证据被分级为高、中、低或极低（表1）。表1.采用GRADE（推荐、评估、开发和评价的等级）方法的强推荐和条件性推荐的解读。意义强推荐条件性推荐多数患者应接受该治疗。一般不需要正式的决策支持来帮助患者根据其价值观和偏好作出决定。根据患者的价值观和偏好，可能作出不同的选择。采用共同决策。决策支持可能有助于患者作出符合其个人风险、价值观和偏好的决定。GRADE确定性分级高作者确定真实效果与估计效果相似中作者相信真实效果很可能与估计效果相近低真实效果可能与估计效果差异明显很低真实效果很可能与估计效果差异明显根据GRADE方法，证据的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚可被降低。当存在较大的量效关系时，可以提高来自观察性研究的证据的确定性。根据GRADE方法，推荐被标记为强或条件性。目前的建议如表2所示。当证据基础或治疗指南的一致意见不完整时,委员会主席、副主席和两名指定的审查员一致评价确定结果。整个临床实践指南委员会对小组委员会的初稿进行审查。最终建议已由ASCRS执行理事会和同行批准，并通过DiseaseoftheColonandRectum杂志的同行评议。通常，ASCRS临床实践指南大约每5年更新一次。下一次关于直肠癌的更新将是对所有主题的现有证据的另一次全面更新。筹备该指南没有收到资金，作者也声明没有与本材料相关的竞争利益。本指南符合研究和评估指南鉴定(AppraisalofGuidelinesforResearchandEvaluation,AGREE)清单。1 .上段直肠肿瘤通常不能从新辅助放化疗中获益,通常应该进行优先手术切除。推荐力度：条件性，基于中等质量的证据。在查阅文献、教科书和北美治疗指南时，我们发现关于直肠上段癌治疗的建议明显缺乏。上段直肠是指位于前方腹膜返折以上的直肠最近端部分6O一项国际专家共识报告称上段直肠癌完全位于腹膜返折之上，腹膜返折通常距肛缘11-15厘米，但根据患者的个体解剖而有所不同。磁共振成像(MRl)16和硬质或软质内窥镜检查对上段直肠肿瘤的定位是至关重要的。重要的是，要对每个病例进行多学科讨论，以确定哪些肿瘤可以根据上述标准定义为"上段直肠肿瘤”。新辅助放化疗(neoadjuvantchemoradiation,NACRT)的主要目的是减少直肠切除术后的局部复发(localrecurrence,LR)。然而，多项回顾性研究表明与中下段直肠癌相比上段直肠癌的局部复发率较低17-19。2019年的一项荟萃分析评估了5项研究,这些研究涉及3381名在没有新辅助化疗或放疗的情况下接受直肠癌手术的患者。这项研究发现，尽管T3/4和结节阳性癌症的比率相似，但与中下段直肠癌相比，上段直肠癌局部复发的风险显著降低(OR：0.495,95%CI:0.302-0.811yp=0.005)20o2021年对包括4,280名患者的7项回顾性队列研究进行的荟萃分析表明，上段直肠癌的局部复发率与左侧结肠癌相似，而不是低位直肠癌(OR:0.63,95%CI:0.371.08,p=0.1)21这些数据让人对NACRT治疗上段直肠癌的适用性产生了怀疑，尤其是考虑到NACRT对远期功能的不利影响22瑞典直肠癌研究对243名距肛缘11厘米的直肠癌患者进行了长期随访评估，结果发现与先行手术相比，短程放射治疗(SCRT)并未降低LR(8%vs12%,P=OJ)23。荷兰TME研究对551名距肛缘10.1厘米的直肠癌患者进行了长期随访评估，结果也发现，与先行手术相比，SCRT并未降彳氐LR(3.7%vs.6.2%zP=0.122汽2009年MRCCR07和NCIC-CTGC016研究对207名肿瘤距肛10-15厘米的患者进行了亚组分析，结果显示接受NACRT与接受前期手术的患者3年LR无差异(1.2%vs.6.2%,P=0.19)25o术后放疗在减少上段直肠癌局部复发方面似乎同样无效。2019年一项来自韩国的单中心回顾性研究报告了263例II期和III期上段直肠癌患者，并使用倾向评分匹配来比较术后放化疗和单纯术后化疗的结果26o两组患者的三年无局部复发生存率相似(94.1%vs.90.1%,P=0.70)o2021年中国一项单中心回顾性研究报告了222例完全位于腹膜返折上方的II期和III期直肠癌患者，同样发现术后放疗对局部复发没有影响27o最近发表的PROSPECT研究并没有专门研究上段直肠癌患者，但提出了一种值得更多研究的替代治疗范式，并可能被推荐到这一患者群体中。这项研究是一项多中心、非劣效的随机试验，共有1194名患者参加。患者包含有T2期淋巴结阳性、T3期淋巴结阴性或T3期淋巴结阳性的直肠癌，且外科医生认为适合行新辅助放化疗后保肛手术。重要的是，排除了T4肿瘤、淋巴结短径大于10毫米或MRI显示肿瘤距直肠系膜边缘3mm以内的患者。患者随机分组（585名患者先接受FOLFOX治疗，543名患者先接受标准的长疗程放化疗）。FOLFOX治疗组患者接受6个周期的FOLFOX治疗，然后重新分期。如果肿瘤缩小不到20%,他们将接受放化疗（9.1%的患者接受了放化疗）。如果肿瘤缩小至少20%,患者就会接受手术。在无病生存期方面，FOLFOX策略与传统放化疗相比并无劣势（死亡HR为0.92,非劣效P=0.005）o5年后，FOLFOX组的无病生存期为80.8%,而放化疗（CRT）组为78.6%（P=NS）oFOLFOX组5年的局部复发率为1.8%,而CRT组为1.6%（P非显著）28。最终，在上段直肠癌手术前使用放疗进行局部控制的决定是一个多学科的决定。这些临床研究都不是专门为回答这个临床问题而设计的。相反，它们是对上段直肠癌患者进行了亚组分析。虽然上段直肠癌似乎不需要常规的新辅助放疗，但某些亚组患者，包括T4b肿瘤、直肠系膜筋膜高危受累或壁外血管侵犯的患者，可能会从新辅助放疗中受益，但这类患者在这些临床试验中未得到相应代表29。2 .对于n期或m期中、低位直肠癌，尤其是希望最大限度地提高临床和/或病理完全缓解的患者，通常建议采用全程新辅助治疗。推荐强度：条件性，基于高质量证据。辅助化疗已被证明可以提高局部进展期直肠癌的无病生存率，即使在病理完全缓解（pathologiccompleteresponse,pCR）的情况下也是如此6,3。，31。然而,许多患者从未接受辅助治疗的原因有很多,包括术后并发症。在严格的随机试验设置中，辅助化疗完成率从50%到82%不等32,33。然而，对临床试验之外的患者进行报告的队列和数据库研究的完成率通常要低得多，从32%到42%不等，具体取决于患者的年龄、合并症、手术并发症和最终病理结果31,34,45。为了提高化疗完成率，全程新辅助治疗（totalneoadjuvanttherapy,TNT）的概念应运而生。这种方法使患者在术前完成所有预期的放疗和化疗,并且有治疗目的。多项研究表明，与传统NACRT相比，接受TNT治疗的患者更有可能完成他们的化疗，然后进行手术，然后进行辅助化疗36o2019年一项纳入10项TNT研究648名患者的系统综述中，新辅助化疗完成率从86%到100%不等37。TNT的预期获益之一是减少远处转移性疾病，确保在治疗过程中尽早进行全身化疗。TNT分为诱导型TN（全身化疗后放疗，然后考虑手术）或巩固TNr（先放疗后化疗，再考虑手术）。TNT期间接受的放疗也可分为长程放疗（LCRT）加增敏化疗和短程放疗（SCRT）；任一种放疗方法均可合并为诱导或巩固TNTo术语近似TNT是指使用新辅助放疗、化疗和辅助化疗的方案。与传统疗法相比，TNT不仅化疗完成率更高,而且临床完全缓解（CCR）和病理完全缓解（pCR）率也有所提高。多项研究表明，TNT可提高无病生存期（DFS）38-41。不同研究在OS方面的差异各不相同，我们将在下文中逐一介绍每项试验的OS数据。最近的三项荟萃分析证实,与传统疗法相比，TNT与更高的pCR率、DFS改善和OS改善相关42-44o除了上述因素外，因省略了辅助治疗，TNT的另一个优点是缩短了回肠造口闭合的时间间隔45o肿瘤反应在一项近期发布的单中心回顾性研究中，66个接受了全程新辅助治疗（TNT的直肠癌患者中有36个患者（55%联得了临床完全缓解cCR）,而在接受了传统新辅助放化疗（C-NACRT）的399个患者中仅有59个（15%）获得了cCR（p<0.001）%在2019年的一项回顾性病例队列研究中，126个接受了基于长程放疗（LCRT）的TNT的直肠癌患者中有80个（63%）获得了CCR46。在这项研究中，TNT结束至临床疗效评估的间隔期更长的患者更易实现cCR（实现cCR的中位间隔期为18.7±9.2周，部分患者32周后才达到cCR）。基于短程放疗（SCRT）的TNT也会带来更高的CCR率。例如，在前瞻性非随机临床试验NORMAL-R中,19名患者接受了25Gy分5次照射的放疗和序贯的48周期FOLFOX化疗或5周期CAPOX化疗,74%的患者实现了cCR,且68%的患者在TNT结束1年后保持了CCR状态47。RAPlDO研究比较了基于SCRT的TNT和传统NACRT方案该研究显示,TNT组和传统NACRT组的pCR率分别为28%和14%（p<0.0001尸外在直肠癌对放化疗的反应时间试验（TIMING研究）中，pCR率从传统NACRT组的18%增加到了长程放化疗+6周期基于奥沙利粕的巩固化疗组的38%（p=0.003）38。TIMING研究中增加的响应率是仅仅由于手术前更长的等待时间还是巩固化疗的效果，尚不明确。近期与多种基于LCRT的TNT和近似TNT(near-TNT)方案相关的荟萃分析也显示，TNT/近似TNT治疗与传统NACRT相比能带来更高的pCR率(19%22%vs.13%14%)网48。在2022年一项纳入了7个研究、1865名接受SCRT治疗的患者的荟萃分析中,基于SCRT的TNT组和传统NACRT组的荟萃pCR率分别为23%和13%(p<0.01)4%尽管大部分临床研究将pCR设置为研究终点，它可能并非最适合临床评价的参数指标,因为pCR可能仅反映了更好的肿瘤学效应，而与患者的器官保留率无关50oTNT相关毒副作用在RAPlDO和UNICANCER-PRODIGE-23研究中才目比传统NACRT组，TNT组均未增加3级及以上治疗相关毒副作用39叫在2020年一项荟萃分析中，TNT方案的毒副作用与传统NACRT无显著差异48。与之结论相反的，最近发布的STELLAR研究结果显示，相比传统NACRT组，3级及以上毒副作用的发生率在基于SCRT的近似TNT组中显著更高:26.5%vs.12.6%,p<0.001)51。这项试验仅评价了在新辅助治疗期间发生的毒副作用，而在其他研究中，新辅助治疗及辅助治疗期间发生的毒副作用都被纳入评估，这也许是不同研究结论存在差异的部分原因。手术难度及并发症2015年的TIMING临床试验将局部进展期直肠癌患者根据术前巩固化疗时长不同随机分为四组。所有患者均接受长程放化疗。第1组未接受术前巩固化疗，第2组接受了2周期mFOLFOX方案术前巩固化疗，第3组和第4组分别接受了4周期和6周期的mFOLFOX术前巩固化疗。在这种分组方法下，四组之间放化疗和直肠切除术的间隔时间是逐渐增长的(从第1组的6周到第4组的20周)。在四组患者之间，客观指标如保肛率、切缘状态、获取淋巴结数目和失血量是相似的，术后并发症方面也没有显著差异。尽管LCRT和手术之间间隔更长的患者的盆腔纤维化程度显著更高(手术医师按照1-10分打分)，他们的手术难度并无显著差异。然而值得注意的是，研究者并未报道不同组别手术标本之间直肠系膜切除的完整程度有无差异38o在UNICANCER-PRODIGE-23研究中，TNT组和传统NACRT组的术后并发症发生率分别为29%和31%(p=0.66),且吻合口漏或脓肿的发生率相当(10%vs.11%)。两组手术标本之间的直肠系膜完整切除率亦无显著差异40o在2022年的一项荟萃分析中,SCRT-TNT和传统NACRT的术后并发症的荟萃结果分别为42%和37%(p=0.06)49。RAPIDO短程放疗研究的结果需要谨慎解读：5年随访结果显示实验组和标准治疗组的局部失败率分别为12%和8%p=0.071虽然该研究的最初结果报告中并未记录标本切除质量，5年随访数据显示,相比标准治疗组，短程TNT组的直肠系膜破坏率更高(21%vs.4%,p=0.048)52。生存荟萃分析及前瞻性临床试验结果显示，相比SCRT或LCRT与术后辅助治疗的结合，接受基于LCRT或SCRT的TNT/近似TNT方案的直肠癌患者具有更长的无疾病生存期(DFS)。在TlMlNG研究中，相比未接受任!可巩固化疗的研究组，接受任何周期巩固化疗的患者都获得5年DFS提高(50%vs.76%86%,p=0.004),但总体生存率(OS)无显著差异53oRAPIDO研究中，相比接受传统NACRT的患者，接受TNT治疗的患者具有更高的3年DFS(76.3%vs.69.6%,p=0.01)39oRAPIDO研究的5年结果也显示，相比传统治疗组，5年累积远处转移率在短程TNT组显著更低(23%vs.30.4%,p=0.011)o在UNICANCER-PRODIGE-23研究中，近似TNT和传统NACRT组的3年DFS分别是76%和69%(p=0.03)4。在2021年一项比较TNT和传统NACRT+辅助化疗的荟萃分析中，接受TNT治疗患者的DFS(71%vs.65%zp<0.001)和OS(85%vs.82%,p=0.006)均显著更高气2022年一项纳入7个研究、1865名患者的荟萃分析中，相比传统NACRT组，SCRT-TNT组患者的DFS显著更高(RR=Llo,95%CI:1.02-1.18,p=0.01),但OS无明显差异(RR=1.03,95%CI:0.97-1.08,p=0.36)49oPRoDlGE23研究的7年结果在美国肿瘤学会(ASCO)上展示,相比传统长程放化疗组，folfirinoxtnt组的dfs、OS和无远处转移生存率分别有7.9%、6.9%和9.9%的提高54。这项试验对比FOLFOX或CAPOX和FOLFIRINOX巩固化疗方案用于长程TNT的JANUS研究(https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05610163)的最终结果均未发表。下一版指南将反映以上研究的结果。诱导对比巩固TNT德国CAO/AR0/AI0-12是一项比较包含LCRT的诱导TNT(n=156)和巩固TNT(n=150)的随机对照试验，患者均后续接受根治性手术治疗。这项试验显示,相比诱导TNT,巩固TNT具有非显著更高的pCR率(25%vs.17%,OR=1.69,95%CI:0.962.99;p=0.071),且术后并发症方面无差异55o该试验最近公布的中位随访时长43个月(范围：35-60个月)的长期肿瘤学随访结果显示,诱导TNT和巩固TNT的3年DFS(两组均为73%,p=0.82)、3年局部复发率(6%vs.5%,p=0.67)及远处转移率(18%vs.16%,p=0.52)均无显著差异56o在直肠腺癌器官保留(OPRA)研究中，患者也被随机分配至了含LCRT的诱导化疗或巩固化疗组，但获得了临床完全缓解的患者未进行直肠切除，而是被提供了器官保留的治疗方案57。研究者报道了两组均为76%的3年DFS,但巩固治疗组的长期器官保留(即无需直肠切除的生存)率显著更高(53%vs.41%,p=0.01)。两治疗组间的治疗相关毒副作用、无局部复发生存、无远处转移生存及OS均无显著差异57。该研究提示，若把器官保留视作治疗目标之一的情形下巩固TNT也许是更为合适的选择。OPRA研究的5年结果最近在ASCO会议上发布，总体而言，34%被分配至等待观察策略组的患者在5年内出现了复发，在这部分患者中，94%的复发出现在2年内,99%的复发出现在3年内。相比诱导化疗组，器官保留率即无需TME切除的生存在巩固化疗组中显著更高;54%vs.39%,p=0.01),而两组间的DFS或OS无差异。相比直接进行TME切除的患者,等待观察策略失败后进行TME切除的患者具有无差别的5年DFS(62%vs.61%,p=0.86)5o3.在直肠癌新辅助治疗后，患者应当完成治疗效果评价。推荐力度：强,基于低质量证据。如2020年指南详细所言，新辅助治疗结束后的再分期对于许多患者的治疗方案会产生影响6。对于肿瘤应答的再次评估可有助于决策手术切除的必要范围，尤其是对于初始切缘存在风险的患者。无肿瘤残余证据且无淋巴结肿大的患者被视为达成cCRoCCR需通过直肠指诊（当肿瘤指诊可触及时）、内镜检查及直肠癌方案的盆腔MRI共同确认。据报道，接近65%接受TNT治疗的直肠癌患者可实现CCR46,57,59o在达成cCR的患者中，直肠指诊应可检测到一平滑、规则的瘢痕，无可触及溃疡或结节。直肠指诊往往能检测出正常黏膜组织中的微小异常59。CCR患者的柔性内镜检查应显示一无残留溃疡或肿块的平坦白色瘢痕。在实现CCR的患者中，盆腔MRI应显示直肠壁内无残留肿瘤证据，且无残留肿大淋巴结59。在这种情况下,T2加权MR的直肠成像应为无中间信号、无可疑淋巴结的暗黑色。磁共振弥散加权成像（DWI）应显示原肿瘤部位无弥散受限60-66。欧洲胃肠道和腹部放射学会67及北美腹部放射学会68均在直肠癌NACRT治疗后再分期时推荐T2W和DWl两种成像序列。肿瘤对放化疗的疗效反应是时间依赖的。尽管尚无统一报道74,目前大多数证据提示，新辅助治疗后到疗效评估的时间间隔越长，患者CCR和pCR的达成率越高46,69-73。在一项包含126名接受了巩固TNT治疗的直肠癌患者的回顾性研究中，49名患者（39%）达成了cCRl且在研究期间未发生局部复发46。这49名患者达成cCR的中位间隔期为18.7周，仅有18名患者（37%）在放疗结束的16周内实现了cCRo在这项研究中，T分期较早的患者（如cT2T3a）实现CCR较进展期患者更早（p=0.03）。虽然尚无评估cCR的标准推荐时间，本指南推荐在完成新辅助治疗后812周内进行疗效评估46,57。4.内镜活检评估残余病灶的假阴性率高，价值有限。推荐力度：条件性，基于极低质量证据。在新辅助治疗后，肿瘤床往往会残留一平坦瘢痕或很小的溃疡。虽然残留平坦瘢痕可以支持将患者归类为cCR,但只有将这个瘢痕或溃疡切除活检后才能确定其pCR状态。与此同时，内镜活检在直肠壁残留病灶评估方面并不十分有效，尤其是在怀疑存在不完全临床缓解的情况下。在2012年一项回顾性病例系列研究中39名患者接受了直肠切除术前的内镜活检,他们在新辅助治疗后都出现了客观的肿瘤缩小，但均被判定为不完全临床缓解75。该研究显示，100%内镜活检肿瘤阳性的患者在最终的病理评估中证实确有残留病灶。然而，在28名内镜活检阴性的患者中，仅有3名患者被证实为真阴性（即判定为pCR）,即这项研究中内镜活检的阴性预测值仅有11%。2021年一项回顾性病例系列研究对161名应用可弯曲内镜去评价新辅助化疗反应的患者进行了评估76,其中作为疗效评价的一部分，55名患者接受了内镜活检。虽然有30名患者（54.5%）在最终的手术病理标本评价中被证实具有肿瘤残留，这30名患者中仅有7名患者（23%）被内镜活检判定为腺癌阳性。基于这些研究，内镜活检不能准确判定新辅助治疗后的病灶残余情况。如果有任何迹象表明有肿瘤存留，我们强烈建议进行肿瘤切除。5.有经验的中心可根据既定方案对于临床完全缓解的患者选择性采取观察等待策略。推荐强度：条件性，基于中等质量证据。最早描述对CCR的患者采取有意观察和等待策略的是一项发表于1998年的回顾性病例系列研究，共纳入118名潜在可切除的低位直肠癌患者。接受放化疗6周后，36例患者（30.5%）出现cCRo这些cCR患者中有30例（83%）未接受直肠切除术，并且在中位随访36个月时没有出现局部复发。77同一研究小组随后发表的一份研究报告显示，这些患者的10年OS和DFS分别为97.7%和84%,与接受直肠切除术的6例cCR患者没有差异78。过去20年里，针对cCR患者相关的治疗和监测策略进行了多次修改,这有助于进一步形成目前可用于这些患者的器官保留策略4559,78。多项回顾性研究评估了观察-等待/器官保留（WW/OP）策略对cCR患者的安全性。2016年的一项前瞻性队列研究评估了100例接受WW/OP策略的cCR或近cCR患者,中位随访时间为41个月79,80。其中15M15%）患者在完成放化疗后的25个月内出现局部再生（localregrowth）（12例直肠腔内再生，3例淋巴结再生）。在本研究中，3年总生存率（OS）为96.6%,无远处转移生存率（DMFS）为96.8%,无病生存率（DFS）为80.6%o2019年的回顾性病例系列报告了197例cCR患者在新辅助治疗后接受WW/OP策略，发现55例（28%）在中位随访55个月时出现了局部再生81。重要的是,淋巴结状态（NOvsN1-2）并不是cCR或cCR后局部再生的预测因素，所有不同基线临床分期的患者，其局部再生率相似。在基线临床淋巴结阳性和淋巴结阴性患者之间，5年无手术生存率（39.7%vs.46.8%;P=0.2）和无远处转移生存率（77.5%vs.80.5%;P=0.49）相似。后续发表的一项研究涉及同一患者队列在平均随访64个月后显示5年无局部复发生存率为69%,5年总生存率为82%8工2018年的一项回顾性研究从国际观察等待数据库（IWWD）中纳入了880例cCR患者,中位随访时间为3.3年83。在这些患者中,2年内局部再生的累积发生率为25%,88%的局部再生发生在完成新辅助治疗后的两年内，97%的复发发生在肠壁内。局部再生的患者中，78%后续接受了根治性全直肠系膜切除术（TME）。无局部再生患者的5年DFS和OS分别为97%和88%,而局部再生患者的5年DFS和OS分别为84%和75%o2022年11期。PRA研究评估了324例11期或III期直肠腺癌患者的结果，治疗随机分为诱导性TNT组或巩固性TNT组57。两个治疗组都接受了LCRT治疗,在TNT治疗后，患者被归为完全临床缓解（CCR）、近完全临床缓解（ncCR）或不完全临床缓解（iCR）。在进行重新分期的304名患者中，有225名（74%）达到CCR或ncCR,予以密切监测下的非手术管理，其余26%的不完全缓解（iCR）患者予行直肠切除术。中位随访3年后，225例患者中有75例（33.3%）出现局部再生,推荐行全直肠系膜切除术（TME）o三年的无TME生存率方面，诱导性TNT组为41%（95%CI:33%50%）,巩固性TNT组为53%（95%CI:45%62%,p=0.02）两组在无局部复生存率、3年DFS、无远处转移生存率或OS方面没有差异，表明两种TNT策略都是安全的。然而,巩固TNT与较高的器官（直肠）保留率相关。对于cCR或ncCR的患者，观察等待策略与常规TME的历史结果相比具有相似的DFSoOPRA的5年结果如上所述,并继续支持在适当的患者中实施巩固化疗TNT和观察等待策略。值得注意的是，该领域的专家对近完全缓解的定义没有共识，存在差异,且近完全缓解的患者局部复发率可能高于完全缓解的患者84O此外，局部复发已被证明是观察等待方案患者远处复发的一个危险因素85O2018年一项纳入17项研究，包括692名接受WW/0P策略治疗的cCR患者的系统综述中，153名患者（22.1%）出现了局部再生。153例复发中有147例（96%）发生在TNT后的3年内。149例（97%）复发发生在直肠腔内和/或直肠系膜内，其余4例为非再生性盆腔复发（2例发生在盆腔侧方淋巴结，1例发生在阴道，1例发生在会阴）在147例接受治疗的局部再生患者中，130例（88%）患者进行了挽救性手术，其中121例（93%）患者进行了完全（即RO）切除。57例患者发展为转移性疾病（8.2%）,其中35例（60%）在没有同步局部再生的情况下发生。WW/OP组患者3年总生存率为93.5%（95%CI:90.2%96.2%）o6 .除了常规的疾病复发监测外,采用观察等待策略的患者应接受监测以评估局部肿瘤再生。推荐强度：强，基于专家共识。如上所述采用WW/OP方案管理的患者有20%30%会出现局部再生,早期发现与较高的补救性TME实施率相关57,86。经历局部再生后接受直肠切除术的患者，其RO切除率和长期生存率与那些在已发表研究中直接进行TME的患者相似57,86。重要的是要认识到，这些结果是在临床研究中进行严格随访的情况下取得的。虽然没有研究比较对于接受WW/OP方案的CCR患者哪种监测方案更优，但频繁的重新评估是必要的，以防止诊断延误并适时进行补救性手术87-91。全身疾病的监测应与当前结直肠癌根治性手术切除后的指南无异92O就局部复发而言，直肠和直肠系膜再生在TNT后的前3年更常见，WW/0P监测强度在此时间段最高83,86,93。大多数发表的监测策略和用于确定CCR的方法相同，包括每3-4个月进行直肠指检和内镜检查，前2-3年每6个月进行直肠癌方案的MRIo之后，建议通常包括每6个月进行一次直肠指检和内窥镜检查，每年进行一次MRI检查57,81,9497。关于使用循环肿瘤DNA(CtDNA)作为监测工具以及预测病理完全缓解(pCR)的数据仍不确定。几项荟萃分析表明，在癌症诊断时或完成新辅助治疗后散高水平的CtDNA与局部和远处复发的长期风险增加有关98,99。许多其他较小的回顾性研究也表明，可检测的或较高水平的CtDNA预示更差的结局。然而，关于CtDNA是否与pCR相关的数据仍然不一致。-项对包括1499名患者在内的21项已发表研究的系统评价表明，CtDNA可以用于预测pCRz而其他3篇评价则认为其不能目前,没有足够的高水平证据来支持使用CtDNA来预测病理反应。7 .与腹腔镜和机器人TME相比，经肛TME(TaTME)治疗中低位直肠癌的总体并发症率和功能疗效相似。推荐强度：条件性，基于中等质量的证据。早期对TaTME特异性术中并发症的担忧包括二氧化碳栓塞和尿道损伤1。40挪威初期的TaTME经验报告了110例患者中有10例(9.5%)发生局部复发，其中许多是多灶性的,中位随访时间为11个月，这导致了2018年该技术被挪威全国叫停105o而且，大不列颠和爱尔兰结直肠协会（ACPGBI）也建议对这种技术暂停'使用1出于这些原因zTaTME在2020年临床实践指南中被认为是有争议的。最近的数据，包括两项随机对照临床研究，已阐明了这些并发症的相对发生率，并将TaTME的肿瘤学结果与开腹（O-TME）,机器人（r-TME）以及腹腔镜TME（I-TME）进行了比较。此外，COLORHP。、ETAP-GRECCAR1。8和ROTA1。9随机对照研究正在进行中，预计将对该主题贡献大量高水平数据。中国经肛腔镜手术协作组的一项随机对照多中心研究纳入了1089名患者,比较传统腹腔镜TME（I-TME）和TaTMEe值得注意的是，在两组中，尽管大多数患者肿瘤分期为II-III期，但术前化疗和/或放疗率都很低（I-TME组33%对比TaTME组39%）。TaTME组无术式中转,而I-TME组有6例（1.1%）患者中转为TaTME（p=0.03）。两组间术中并发症发生率（I-TME组为6.1%,TaTME组为4.8%,p=0.42）和吻合口漏发生率（I-TME组为5.3%zTaTME组为7.2%,p=0.21）差异无统计学意义。TaTME组544例患者中，尿道损伤2例（0.4%）,二氧化碳栓塞2例（0.4%）。一项在西班牙进行的小规模多中心随机对照研究纳入了116名患者，其中整体术前治疗率较高（67%）,对比TaTME与I-TME,也显示出相似的并发症和吻合口漏发生率。研究提示与TaTME相比J-TME组的术式中转率明显更高（20%vs.2%zp=0.003）。值得注意的是J-TME组中转手术的70%是转为TaTME,而30%转为开放手术。在中位随访39个月后，该研究报告I-TME组的局部复发率为6.1%,TaTME组为1.8%（p=03）"I。上述两项研究均报告了I-TME和TaTME之间相似的病理结果，包括远切缘和环周切缘的状态以及直肠系膜标本的完整性1"。这些手术均未导致二氧化碳栓塞或尿道损伤。目前尚无已发表的比较r-TME和TaTME的随机对照研究，但荷兰的一项大型回顾性倾向性评分匹配队列研究对比了这两种方法，结果显示r-TME和TaTME的并发症发生勇54.6%vs.43.5%,p=0.251)、标本质量96.3%vs.98.1%,完整或接近完整的系膜，标准差为0.677)以及中转开腹的比率(4.6%vs.1.9%,p=0.518)相似吗两组吻合口漏率均较高,组间差异无统计学意义(r-TME21.6%vs.TaTME17.6%,p=0.62)2021年对37项研究的系统评价和荟萃分析比较了TaTME(n=1326)和r-TME(n=3835),发现相似的汇总中转率(1.0%vs.1.2%,p=0.91)以及病理结果(环周切缘阳性，3.2%vs2.7%,p=0.22;直肠系膜标本完整性,84.6%vs.90.1%(p=0.23)113o关于长期肿瘤学结果，一项涵盖了30项研究，5845例患者的大型荟萃分析，比较了o-TME(n=2207)、l-TME(n=3072)、r-TME(n=388)以及TaTME(n=178)4组患者1已此荟萃分析提示4组间在无病生存率和局部复发率上没有统计学上的显著差异，而且在较小样本的回顾性研究中也观察到类似的结果115116。2021年的一项前瞻性国际TaTME注册研究报告了2z803例患者,中位随访时间为24个月，发现局部复发和无病生存率分别为4.8%(95%CI:3.8%5.8%)和77%(95%CI:75%79%)117o相比之下,ACOSOGZ6051研究的2年局部复发和无病生存率分别为4.6%和79.5%33oALaCaRT研究的I-TME2年局部复发和无病生存率分别为5.4%和80%1吗尽管这些数据表明I-TME和TaTME的肿瘤学结果具有可比性，但未来几年将有更多数据,下一个全面更新的指南将反映这些数据。比较TaTME与I-TME和r-TME功能结局的非随机研究,受到研究队列之间肿瘤和患者特征差异的限制。然而，就算有这些限制条件，不同手术方法中的性功能和泌尿功能也似乎是可比的。关于低位前切除综合征（LARS）的数据不一致，一些研究显示TaTME术后LARS发生率较高，而另一些研究显示不同手术入路之间严重LARS的发生率相似。来自荷兰的一项大型前瞻性国家观察队列研究（VANTAGE研究）旨在收集关于该主题的更细致的比较数据，预计入组1200名受试者122。